以CAMs為靶點(diǎn)研制抗炎藥物

細(xì)胞黏附分子（CAMs）是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互作用的膜表面糖蛋白，通過受體與配體可逆性結(jié)合的形式發(fā)揮作用。炎癥反應(yīng)中白細(xì)胞的滲出是CAMs介導(dǎo)與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用、調(diào)節(jié)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞連續(xù)黏附的過程。

CAMs在炎癥中發(fā)揮重要作用

白細(xì)胞的滲出是毛細(xì)血管后靜脈與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的多步驟級(jí)聯(lián)過程。組織受損后，周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞迅速釋放炎性介質(zhì)（如細(xì)胞因子和血管活性胺），白細(xì)胞迅速沿著內(nèi)皮細(xì)胞表面滾動(dòng)，此為白細(xì)胞－內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的開始，主要由選擇素與配體結(jié)合介導(dǎo)，如L-選擇素（主要由白細(xì)胞表達(dá)）、E-選擇素和P-選擇素（主要由活化的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)）。第二步，白細(xì)胞在趨化因子，如C5a、白介素（IL）-8、CD31的作用下活化。隨后，白細(xì)胞表面的整合素家族成員淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原（LFA-1）和極遲抗原-4（VLA-4）表達(dá)上調(diào)，分別與ICAM-1（細(xì)胞間黏附分子－1）、VCAM-1（血管細(xì)胞黏附分子－1）結(jié)合，使黏附更為穩(wěn)定。最后，L-選擇素脫落，白細(xì)胞擠壓變形遷移至血管外炎性組織。以上每一步對(duì)白細(xì)胞的滲出都是必要的，若某一步被阻斷，白細(xì)胞就不能遷移到血管外組織。

在許多實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，阻斷CAMs的活動(dòng)會(huì)抑制白細(xì)胞滾動(dòng)，進(jìn)而影響白細(xì)胞的聚集。因此，抑制CAMs活性可能為治療炎癥疾病提供新的方法。

以選擇素為靶點(diǎn)

雖然選擇素均可識(shí)別唾液酸化的路易斯糖x（sLex）結(jié)構(gòu)，但因結(jié)合量少而不適合作為候選藥物。相反，sLex擬似劑因其高親和力迅速被開發(fā)，如TBC1269，分子量小于1000，作為治療哮喘和銀屑病的候選藥物已進(jìn)入Ⅱ期臨床。非碳水化合物分子如OC229648，在體外實(shí)驗(yàn)中較TBC1269有更強(qiáng)的抑制作用，且成功地應(yīng)用于動(dòng)物炎癥模型。

近來，部分離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)，一些非甾體抗炎藥（NSAIDs）如吲哚美辛、阿司匹林、醋氯芬酸在模擬選擇素誘導(dǎo)的滾動(dòng)階段強(qiáng)烈地抑制中性粒細(xì)胞－內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。該效應(yīng)是中性粒細(xì)胞表面的L-選擇素迅速裂解和脫落的結(jié)果。NSAIDs并不影響中性粒細(xì)胞其他黏附分子的表達(dá)，只特異性地作用于L-選擇素。

唾液酸的硫酸化衍生物NMS03抑制P-選擇素/IgG嵌合體與純化的PSGL-1結(jié)合，同時(shí)抑制單核細(xì)胞上P-選擇素的增殖，活化血小板誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活性氧簇的產(chǎn)生。因此，NMS03可特異性地抑制P-選擇素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附以及白細(xì)胞黏附依賴性激活。近來，模擬選擇素配體的新糖蛋白多聚物應(yīng)運(yùn)而生，如3,6-二磺酸sLex、6-磺酸sLex或硫脂類似物3,6－二磺酸半乳糖可抑制L-選擇素介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞滾動(dòng)。

以整合素為靶點(diǎn)

β2整合素(CD11/CD18)和α4整合素(CD49d)在白細(xì)胞捕捉內(nèi)皮細(xì)胞中的重要作用使這兩個(gè)通路在開發(fā)抑制劑方面極有優(yōu)勢。α4整合素抑制劑（CD11a）與CD18一起組成LFA-1復(fù)合體，可成功治療炎癥疾病，在歐洲和美國處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。此外，用拮抗劑ICI747或單抗Efaluzimab阻滯CD11a治療銀屑病也有特效；用α4整合素單抗Natalizumab治療多發(fā)性硬化和炎癥性腸病有效；α4β1和α4β7的小分子肽拮抗劑（TR4035和BIO1211）在哮喘動(dòng)物模型中也發(fā)揮積極作用，并已進(jìn)入Ⅱ期臨床。

Leumedins是一種在多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有抗炎作用的小分子物質(zhì)，可抑制β2整合素依賴的中性粒細(xì)胞黏附。此外，皮質(zhì)激素通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞的β2整合素和阻止內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素的表達(dá)而減少白細(xì)胞的黏附。β2整合素參與炎癥中白細(xì)胞的活化及細(xì)胞間的相互作用，αDβ2表達(dá)于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，可與VCAM-1結(jié)合，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)VCAM-1持續(xù)表達(dá)可增加白細(xì)胞的滲出?？功罝抗體可顯著減少脊髓損傷部位巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量?？拐纤貑慰沟目寡子行詾樗幬镩_發(fā)提供了可觀的前景，抗原刺激引起的家兔肺炎模型中，抗CD49d（α4整合素）單抗Max-68P可抑制支氣管收縮，減少支氣管肺泡灌流的炎癥細(xì)胞數(shù)量。

以免疫球蛋白超家族

目前針對(duì)免疫球蛋白超家族用于治療心腦血管疾病和炎癥的藥物研究極為普遍。如在動(dòng)脈粥樣硬化早期，單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附主要由ICAM-1、VCAM-1介導(dǎo)。丙丁酚在動(dòng)物模型中有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，丙丁酚時(shí)間依賴性地減少腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-1β誘導(dǎo)的VCAM-1表面蛋白和mRNA的表達(dá)，同時(shí)也減少外周單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，對(duì)ICAM-1表面蛋白的表達(dá)沒有影響。

姜黃素的抗氧化及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用日益受到人們的關(guān)注。RT-PCR證實(shí)，姜黃素可抑制ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)錄水平的誘導(dǎo)，因此有可能干擾基因轉(zhuǎn)錄。在炎癥性腸病中發(fā)揮抗炎作用的丁酸鹽是食物纖維經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的一種短鏈飽和脂肪酸，丁酸鹽(10毫摩爾/升)可減少IL-1β刺激的ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)。用于治療血管性疾病的抗炎藥物己酮可可堿，可抑制氣管上皮細(xì)胞的活化，在抑制ICAM-1表面表達(dá)的同時(shí)明顯抑制細(xì)胞因子活化的內(nèi)皮細(xì)胞上IL-8和MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白)的增殖。一些小分子抑制劑也有希望阻斷CAMs的表達(dá)，如新型細(xì)胞黏附抑制劑K-7174，可選擇性抑制TNF-α或IL-1β誘導(dǎo)的VCAM-1表達(dá)，對(duì)ICAM-1及E-選擇素的表達(dá)沒有影響，對(duì)VCAM-1mR鄄NA的穩(wěn)定性沒有作用。PPARα和PPARδ活化劑如匹立尼酸(Wy-14643）、非諾貝特（Fenofibrate）、非諾貝酸（Fenofibricacid）,PPARδMerck配體活化劑L-165041可顯著減少單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）的分泌。

白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及血管外組織的聚集是宿主防御外來有害刺激的基本反應(yīng)，這也是炎性疾病發(fā)病機(jī)理的關(guān)鍵和治療干預(yù)的焦點(diǎn)。目前已證實(shí)，在動(dòng)物模型中有效的藥物在人體不一定有預(yù)期的效果，但炎癥反應(yīng)中CAMs表達(dá)的廣泛性和功能的共性決定了對(duì)其干預(yù)可為許多炎癥疾病提供有效的治療策略，因此有望篩選出更有效的選擇性抑制劑。