第四軍醫(yī)大學(xué)研究發(fā)現(xiàn):HIF是激發(fā)腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)重要因素

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院全軍神經(jīng)外科研究所王彥剛博士等，在近日完成的一項(xiàng)國家自然科學(xué)基金資助課題“HIF與腦膠質(zhì)瘤惡性度及侵襲的關(guān)系”中，采用原位雜交和免疫組化方法，就低氧誘導(dǎo)因子（HIF）對(duì)腦膠質(zhì)瘤侵襲性和復(fù)發(fā)性的研究中發(fā)現(xiàn)，HIF可能是激發(fā)實(shí)體腦膠質(zhì)瘤發(fā)展和復(fù)發(fā)的重要因素。

膠質(zhì)瘤是人類大腦中最多見、治療最棘手的一種顱內(nèi)腫瘤。盡管手術(shù)、放療、化療等手段都被用于治療中，但多數(shù)患者仍在幾年內(nèi)會(huì)復(fù)發(fā)，有50%的高度惡性腫瘤患者生存期不足一年。

有研究表明，膠質(zhì)瘤侵襲和復(fù)發(fā)均與某些基因或細(xì)胞因子過度表達(dá)有關(guān)，而HIF就是近幾年來發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子。它作為一種核轉(zhuǎn)錄因子，在總體上調(diào)控細(xì)胞對(duì)氧的反應(yīng)狀況，通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及糖酵解酶等一系列活性蛋白，改變細(xì)胞的生物學(xué)特性。

為探討HIF廣泛參與哺乳動(dòng)物細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的特異應(yīng)答作用，研究人員將該科1999～2001年手術(shù)切除的腦膠質(zhì)瘤標(biāo)本70例（其中男30例，女40例；腫瘤良性及偏良性20例，惡性30例，高度惡性20例），與50例正常腦組織標(biāo)本進(jìn)行對(duì)照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在HIF原位雜交中，正常對(duì)照組HIF原位雜交全部呈陰性；而膠質(zhì)瘤組HIF全部陽性標(biāo)記，細(xì)胞質(zhì)呈蘭紫色，惡性級(jí)別越高，其表達(dá)強(qiáng)度越明顯。在HIF免疫組化染色中發(fā)現(xiàn)，正常對(duì)照組HIF呈陰性或偶發(fā)陽性；膠質(zhì)瘤組HIF位于胞核和胞質(zhì)中，平均陽性細(xì)胞標(biāo)記率分別為：腫瘤Ⅰ級(jí)8.1%，Ⅱ級(jí)10.9%，Ⅲ級(jí)29.9%，Ⅳ級(jí)43.6%，腫瘤各級(jí)別之間HIF表達(dá)有顯著性差異（P<0.05），其分布除腫瘤細(xì)胞中可見HIF蛋白表達(dá)外，在實(shí)體膠質(zhì)瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中也可見HIF的表達(dá)。此外，研究人員在腫瘤惡性增殖系數(shù)（Ki-67）免疫組化染色中還發(fā)現(xiàn)，正常組腦組織中無Ki-67的陽性表達(dá)；膠質(zhì)瘤組的瘤細(xì)胞因病理性有絲分裂而著色，Ki-67陽性表達(dá)隨腫瘤級(jí)別增高而表達(dá)強(qiáng)度升高(P<0.05)。提示HIF能介導(dǎo)機(jī)體的整體和局部缺氧反應(yīng)，并在缺氧誘導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，腫瘤的惡性度、侵襲性及復(fù)發(fā)率與HIF有直接的相關(guān)性。

據(jù)介紹，腫瘤在形成的過程中，一個(gè)關(guān)鍵的步驟是腫瘤細(xì)胞對(duì)缺氧的適應(yīng)，其適應(yīng)的策略之一是提高糖酵解速率，二是形成血管體系。HIF是VEGF和糖酵解酶等基因的轉(zhuǎn)錄因子，因此可以推測，顱內(nèi)實(shí)體膠質(zhì)瘤演化發(fā)展可能存在著這樣一種機(jī)制：即基因突變或原位癌基因激活，導(dǎo)致細(xì)胞快速生長，局部缺氧，進(jìn)而HIF表達(dá)上調(diào)啟動(dòng)VEGF及糖酵解酶等基因表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞提高適應(yīng)環(huán)境的能力，從而導(dǎo)致腫瘤基因繼續(xù)快速發(fā)展并抵抗治療，最終使腫瘤侵襲性提高，復(fù)發(fā)能力增強(qiáng)。

專家認(rèn)為，這一研究結(jié)果，不僅揭示了腦膠質(zhì)瘤在HIF作用下的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，而且使人們從這一規(guī)律中拓展治療腦膠質(zhì)瘤的新方法和新思路。