第三代雙膦酸鹽伊班膦酸研究新進(jìn)展

骨是惡性腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位,據(jù)統(tǒng)計(jì),最常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤為乳腺癌和前列腺癌,發(fā)生率高達(dá)65%~75%,其次為甲狀腺癌60%、肺癌30%~40%和腎癌20%~25%。腫瘤骨轉(zhuǎn)移可引起骨痛、病理性骨折、高鈣血癥、神經(jīng)根壓迫、脊髓壓迫等一系列并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。雙膦酸鹽是目前腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的相關(guān)性骨病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

今年3月22-24日在瑞士達(dá)沃斯舉行的雙膦酸鹽全球論壇上,有關(guān)第三代雙膦酸鹽-伊班膦酸(邦羅力)的最新研究進(jìn)展頗引人注目,其中雙膦酸鹽的腎臟安全性研究是最受關(guān)注的話題之一。美國(guó)學(xué)者Lucia Antr?觓s等人進(jìn)行的邦羅力、唑來(lái)膦酸治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者腎臟安全性的回顧性研究在這方面做了有益的嘗試。

腎臟損害是MM常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一,在應(yīng)用雙膦酸鹽治療MM患者的轉(zhuǎn)移性骨病時(shí)應(yīng)尤其注意預(yù)防腎臟毒性,盡管目前臨床常用的雙膦酸鹽都能預(yù)防骨骼事件的發(fā)生,但在藥物腎臟安全性方面存在差異,因此選擇安全性較好的藥物是治療關(guān)鍵。這項(xiàng)邦羅力、唑來(lái)膦酸腎臟安全性的比較研究始于2001年5月,至2005年12月結(jié)束,歷時(shí)4年多,共入組84例MM患者,入選標(biāo)準(zhǔn)為:

≥18歲

臨床積極治療中

確診為MM

靜脈用唑來(lái)膦酸(4mg)或邦羅力(6mg)≥1次

雙膦酸鹽治療前后檢測(cè)血清肌酐(Scr)≥1次

84例患者分別接受唑來(lái)膦酸單藥(n=47)、邦羅力單藥(n=15)、或先后接受唑來(lái)膦酸和邦羅力治療(兩藥應(yīng)用間隔至少28天,n=22),療程1年。研究將患者分為邦羅力組(n=37)和唑來(lái)膦酸組(n=69)。

研究比較了患者接受雙膦酸鹽治療前后腎小球率過(guò)濾(GFR)和血清肌酐(Scr)水平,腎臟損害定義為:

Scr水平升高≥0.5mg/dl(治療前Scr<1.4mg/dl)或升高≥1.0mg/dl(治療前Scr≥1.4mg/dl)

GFR較治療前降低≥25%

研究數(shù)據(jù)單變量分析顯示,MM患者接受邦羅力治療后發(fā)生腎臟損害的百分比遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于唑來(lái)膦酸治療的MM患者(圖1),唑來(lái)膦酸組患者腎臟損害風(fēng)險(xiǎn)幾乎是邦羅力組患者的3倍(Scr RR3.5,P=0.0036; GFR RR2.6,P=0.0002)。唑來(lái)膦酸組腎臟損害的發(fā)生率(單個(gè)病人每年的腎臟不良反應(yīng)事件)顯著高于邦羅力組(圖2)。

在接受邦羅力治療的37例患者中進(jìn)行亞組分析,結(jié)果證實(shí)既往接受過(guò)唑來(lái)膦酸治療的患者更容易發(fā)生腎臟不良事件(Scr RR6.1,P=0.023;GFR RR2.4,P=0.029)。先接受唑來(lái)膦酸治療的患者在接受邦羅力治療期間Scr有下降的趨勢(shì),而同樣的患者在接受唑來(lái)磷酸治療時(shí)Scr水平呈現(xiàn)相反的上升趨勢(shì)(圖3)。

這項(xiàng)研究的結(jié)果證實(shí),唑來(lái)膦酸與邦羅力相比顯著增加MM患者腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生率,盡管這一結(jié)果仍需要前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí),但對(duì)臨床醫(yī)師選擇雙膦酸鹽藥物,了解其安全性差異仍有借鑒作用。

這屆會(huì)議還介紹了有關(guān)邦羅力負(fù)荷劑量緩解骨轉(zhuǎn)移性疼痛的研究進(jìn)展。瑞士Roger von Moos等專家介紹了6例晚期轉(zhuǎn)移性骨病患者應(yīng)用負(fù)荷劑量邦羅力的療效,證實(shí)邦羅力負(fù)荷量(6mgqd×3天)可迅速緩解骨痛,值得注意的是負(fù)荷劑量不會(huì)引起腎功能損害或其他不良反應(yīng)。希臘Vassilios Vassiliou教授總結(jié)了45例轉(zhuǎn)移性骨病患者的治療情況,證實(shí)邦羅力聯(lián)合放療能有效治療各種成骨性或破骨性骨轉(zhuǎn)移,負(fù)荷劑量邦羅力(6mgqd×3天)強(qiáng)化治療后標(biāo)準(zhǔn)劑量(6mgq3w-q4w)維持可顯著緩解轉(zhuǎn)移性骨痛。如果進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)茏C實(shí)上述臨床觀察結(jié)果,邦羅力負(fù)荷劑量將有可能成為轉(zhuǎn)移性骨痛的標(biāo)準(zhǔn)用法。