軟膠囊崩解延遲的根本對(duì)策阻止明膠發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)

近年來(lái)，軟膠囊劑發(fā)展迅速，已有多種產(chǎn)品上市，尤其在中藥新藥改變劑型

的申報(bào)中呈現(xiàn)明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)。目前，在中藥新藥研究和生產(chǎn)中，軟膠囊劑出現(xiàn)

的主要問(wèn)題為崩解時(shí)限延遲，具體表現(xiàn)為膠囊殼內(nèi)壁出現(xiàn)一層膜狀物質(zhì),崩解時(shí)

間延長(zhǎng),溶出速率下降甚至完全不溶。

明膠老化是根本原因

崩解時(shí)限延遲產(chǎn)生的原因是多方面的，但是，其主要原因?yàn)槟覛こ煞置髂z產(chǎn)

生交聯(lián)反應(yīng)引起老化，使膠囊殼的溶解性質(zhì)改變，能夠引起明膠老化的因素一般

都會(huì)對(duì)膠囊的崩解速度產(chǎn)生影響。國(guó)內(nèi)目前對(duì)軟膠囊,尤其是中藥軟膠囊的老化

機(jī)理及延緩方法的研究表明，低分子醛類(lèi)物質(zhì)以及明膠自氧化過(guò)程均可使明膠中

氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)之間產(chǎn)生交聯(lián)，這是軟膠囊出現(xiàn)崩解遲緩的主要原因。

囊殼因素不可忽視

囊殼配方組成也會(huì)影響崩解速度。軟膠囊囊殼一般由膠料、增塑劑、附加劑

和水組成，這些原料都對(duì)崩解造成內(nèi)在的直接影響。

增塑劑在配方中所占的比例是影響藥物溶出的主要因素。增塑劑常單用甘油

或加入少量山梨酸，實(shí)驗(yàn)證明，溶出速率隨著明膠與甘油比例的增加而呈不規(guī)則

變化，在2∶3條件下，溶出速率最大。

軟膠囊中附加劑對(duì)其崩解和溶出同樣存在影響，在囊殼配方中加入遮光劑和

著色劑，可以有效地降低囊膜透光性，同時(shí)可促進(jìn)膠膜老化，但加入的遮光劑、

色素等輔料能誘導(dǎo)PEG400中低分子醛類(lèi)物質(zhì)的產(chǎn)生并增加其對(duì)膠囊殼的交聯(lián)作用；

甘油、山梨醇等增塑劑能增大明膠自氧化作用，但不會(huì)誘導(dǎo)PEG400中醛類(lèi)物質(zhì)的

產(chǎn)生；加入焦亞硫酸鈉與甘氨酸等抗氧劑后PEG400中的醛類(lèi)物質(zhì)含量減小，明膠

交聯(lián)程度的增大趨勢(shì)減緩。因此，在不影響軟膠囊其他性質(zhì)的前提下，囊殼處方

中一些常用的增塑劑(如甘油)、遮光劑和色素等物質(zhì)的用量應(yīng)當(dāng)減少。此外，在

囊殼和內(nèi)容物中添加一定量的抗氧劑(如甘氨酸、焦亞硫酸鈉等)可以顯著改善軟

膠囊崩解遲緩的現(xiàn)象。

另外，囊殼厚度增加，崩解時(shí)間延長(zhǎng)；囊殼過(guò)薄，易出現(xiàn)變形及漏油現(xiàn)象，

所以通常選擇囊殼厚度在0.2-0.3毫米范圍內(nèi)比較適宜。由于受外界環(huán)境和內(nèi)容

物的影響，囊殼含水量會(huì)增加或減少，填充物含水量與軟膠囊崩解也有密切聯(lián)系，

如填充物含水量低于囊殼含水量，貯存過(guò)程會(huì)發(fā)生囊殼的水量“流向”填充物，

達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡；反之亦然，均影響軟膠囊崩解時(shí)限。

填充物與崩解速度密切相關(guān)

填充物因素也非常重要，它不僅指填充物本身性質(zhì)，同時(shí)包括藥物載體、藥

物基質(zhì)、輔料等性質(zhì)。

醛類(lèi)物質(zhì)能夠鞣化明膠，需要注意醛類(lèi)物質(zhì)在各處方中的濃度，同時(shí)可以考

慮在囊殼處方中加入有機(jī)酸類(lèi)如乙烯二酸(1%可增加溶解)。PEG400是軟膠囊中常

用的分散介質(zhì)，其在儲(chǔ)存過(guò)程中容易發(fā)生氧化，生成低分子醛類(lèi)物質(zhì)。所以，應(yīng)

當(dāng)密切注意所使用的各種輔料中低分子醛類(lèi)物質(zhì)(如甲醛)的含量變化，可以采用

在生產(chǎn)前對(duì)填充物溶劑等一些在處方中用量較大的輔料進(jìn)行純化。PEG400為填充

物溶劑時(shí)，可以吸收囊殼中的水分，使囊殼變硬，加入5%~10%的甘油或丙二醇有

改善作用。

填充物如果具有抗氧化作用，可以延緩明膠的老化速度，其崩解時(shí)限容易達(dá)

到要求，如以維生素E和天然胡蘿卜素為主藥的軟膠囊。

中藥軟膠囊應(yīng)該盡量選用提取物作為填充物，在工藝設(shè)計(jì)中應(yīng)盡量避免藥材

細(xì)粉的加入，防止細(xì)粉沉降在囊殼上，吸收水分，造成崩解時(shí)限不合格以及含量

測(cè)定的誤差。如果制成混懸型的軟膠囊，需要加入助懸劑，可以減緩混懸液中固

形物的沉降，同時(shí)保證充填的均勻性。

高濕度條件加速明膠老化

在軟膠囊的貯存保管過(guò)程中，若不注意對(duì)外界因素的控制，軟膠囊劑也會(huì)出

現(xiàn)崩解時(shí)限不合格。高溫條件對(duì)軟膠囊崩解影響較大。高濕度條件可以加速膠囊

殼中明膠自氧化過(guò)程，相反，其對(duì)填充物溶劑中低分子醛類(lèi)物質(zhì)的產(chǎn)生則無(wú)太大

影響。光照條件下紫外線(xiàn)照射對(duì)軟膠囊崩解有一定影響，可使膠囊殼以及明膠交

聯(lián)程度加大。產(chǎn)品貯藏時(shí)應(yīng)當(dāng)注意低溫、避光保存。以上種種表明，對(duì)軟膠囊產(chǎn)

品的倉(cāng)儲(chǔ)管理應(yīng)引起相當(dāng)重視。另外，軟膠囊干燥過(guò)程的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，干燥溫度過(guò)

高，濕度過(guò)大，會(huì)加速其老化過(guò)程。