中藥注射劑不良反應(yīng)原因與對策

中藥注射劑不良反應(yīng)的報告近來呈上升趨勢，生產(chǎn)者、使用者、研究者無不對其繃緊了弦。有人說，中藥注射劑是剛開始成長的新劑型，隨著使用量的大量增加，不良反應(yīng)當(dāng)然會增加，中藥注射劑的不良反應(yīng)被夸大了；也有人說，中藥注射劑連有效成分是什么都不清楚，當(dāng)然會產(chǎn)生不良反應(yīng)。對于中藥注射劑在使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，究竟該如何評價和應(yīng)對？記者日前采訪了部分專家學(xué)者，他們從其不良反應(yīng)的表現(xiàn)、成因和積極應(yīng)對等方面談了自己的看法。

現(xiàn)狀：患者質(zhì)疑醫(yī)院停用病例增多

胡女士躺在病床上看著那瓶中藥輸液瓶發(fā)呆，瓶子里幾個清晰可見的黑色顆粒讓胡女士不由得擔(dān)起心來。這種黑顆粒若是輸進(jìn)自己的血液里，會不會出問題？猶豫再三她還是讓護(hù)士拔掉了輸液管。胡女士的擔(dān)心并不是多余的，全國政協(xié)委員、中國中醫(yī)科學(xué)院研究員周超凡在今年兩會期間，正式提案呼吁重視中藥注射劑不良反應(yīng)問題。據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心《藥品不良反應(yīng)信息通報》（第10期）披露的數(shù)據(jù)顯示，自2003年1月1日至2005年6月30日，該中心頻繁接到關(guān)于中藥注射劑的不良反應(yīng)病例報告，其中某種中藥注射劑的不良反應(yīng)就有1006例，其嚴(yán)重不良反應(yīng)報告共計30例，死亡11例；嚴(yán)重不良反應(yīng)中最多的是急性血管內(nèi)溶血，有18例，其中8例死亡。

中國科學(xué)院院士陳可冀根據(jù)近3年全國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測報告分析，中藥注射劑不良反應(yīng)約占中藥不良反應(yīng)的3/4。在記者采訪的過程中，北京幾家大型醫(yī)院的有關(guān)負(fù)責(zé)人都表示，中藥注射劑在他們醫(yī)院已經(jīng)暫停使用了。據(jù)北京兒童醫(yī)院藥劑科主任盧燕介紹說，北京兒童醫(yī)院原則上已經(jīng)不購進(jìn)中藥注射劑了。原因有很多，雙黃連粉針劑是因為顆粒大、工藝粗糙而放棄使用；穿琥寧注射劑是因為發(fā)生不良反應(yīng)造成血小板減少而停用；莪術(shù)油注射液是因為導(dǎo)致肺炎、過敏反應(yīng)嚴(yán)重而停用。解放軍306醫(yī)院藥劑科主任吳九鴻說，在中藥注射劑不良反應(yīng)頻繁出現(xiàn)的時候，醫(yī)院能做的是更加慎重對待中藥注射劑。他認(rèn)為，中藥注射劑的不良反應(yīng)，與中藥注射劑的原料、添加劑、pH值、滲透壓、微粒以及生產(chǎn)工藝等都有直接的關(guān)系，有些中藥注射劑每個批次之間的顏色、澄明度都不一樣，值得廣泛關(guān)注。

中藥注射劑不良反應(yīng)為什么以前的報告較少？北京中醫(yī)藥大學(xué)制藥系副主任杜守穎教授介紹說，中藥注射劑研究在解放初期就開始了。1954年，武漢制藥廠對柴胡注射劑重新鑒定并批量生產(chǎn)，成為國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)的第一個中藥注射劑品種。隨后，我國科研人員又陸續(xù)研制成功了茵梔黃注射液、板藍(lán)根注射液等20余個品種。上世紀(jì)80年代前后，全國研制成功并用于臨床的中藥注射劑品種逐漸增多，最多時達(dá)到700多種，除少部分被批準(zhǔn)工業(yè)化生產(chǎn)外，其中絕大部分作為醫(yī)院制劑生產(chǎn)、使用。由于其當(dāng)時使用的范圍小，國家還沒有建立起有效的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)制，所以在當(dāng)時中藥注射劑不良反應(yīng)到底發(fā)生了多少尚不清楚。

成因：質(zhì)量不穩(wěn)工藝落后用法不當(dāng)缺乏評價

杜守穎指出，中藥注射劑是現(xiàn)代中藥劑型的發(fā)展方向之一。中藥注射劑的優(yōu)點在于藥效迅速，作用可靠，更適于搶救危重病癥之用，是中醫(yī)治療急癥必不可少的劑型。有些中藥注射劑還可發(fā)揮定位藥效，如消痔靈注射液可用于治療痔瘡；當(dāng)歸注射液可以穴位注射等。當(dāng)然，中藥注射劑和西藥注射劑一樣，由于不像內(nèi)服劑型能經(jīng)過肌體的防御組織（如肝臟等），所以質(zhì)量要求比其他劑型嚴(yán)格，使用不當(dāng)更易發(fā)生危險。

那么，當(dāng)前中藥注射劑不良反應(yīng)多發(fā)的原因究竟有哪些呢？

杜守穎認(rèn)為，使用中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的原因很多，主要問題出在其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低、生產(chǎn)工藝落后、使用方法不得當(dāng)、缺乏上市后再評價機(jī)制等幾個方面。

由于中藥注射劑大部分是上世紀(jì)80年代前后研制的，受當(dāng)時的研究條件限制，工藝水平落后，有效成分大部分不清楚，很多原藥材產(chǎn)地不固定，藥材質(zhì)量不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致注射劑的質(zhì)量不穩(wěn)定；另一個原因是企業(yè)不重視注射劑的工藝、質(zhì)量的深入研究，各企業(yè)間只注重現(xiàn)有產(chǎn)品的仿制和改劑型，有的只適合制成水針劑的品種，卻改成了凍干粉針劑。如醒腦注射液，主要成分是麝香、冰片、梔子、郁金等藥物的揮發(fā)油，但是有人看到其市場前景，在無法仿制（因為是中藥保護(hù)品種）的情況下，就將劑型改成了凍干粉針劑，其效果當(dāng)然不如水針劑好。有的中藥注射劑只適合肌注，卻被改為靜脈注射。此外，中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對太低，有的連含量測定都沒有，更別提特異性鑒別反應(yīng)。

臨床醫(yī)生不按照中醫(yī)理論指導(dǎo)使用，也是導(dǎo)致不良反應(yīng)增多的原因。中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院藥劑科主任王麗霞認(rèn)為，“發(fā)燒用清開靈針，感染用雙黃連粉針，心血管病用香丹針”，已經(jīng)是中醫(yī)和西醫(yī)圈內(nèi)不成文的法則。這相當(dāng)于將中醫(yī)的熱證與西醫(yī)的感染性炎癥劃等號。但在臨床上，這個等號并不完全成立，套用化學(xué)藥研究模式的中藥藥理作用與客觀層次的中藥功能是有區(qū)別的。王麗霞說，中藥注射劑是改變了傳統(tǒng)中藥劑型以提高療效的新劑型，在臨床治療中療效確切，但仍要以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)。僅就感冒藥為例，中醫(yī)將感冒分為風(fēng)寒感冒、風(fēng)熱感冒、表寒里熱型感冒，治療風(fēng)熱感冒的藥物不適用于風(fēng)寒感冒。但是哪些癥狀屬于風(fēng)寒感冒、哪些癥狀屬于風(fēng)熱感冒？如果不加說明，非中醫(yī)專業(yè)人士無從知曉。王麗霞建議生產(chǎn)廠家在書寫中藥注射劑的說明書時應(yīng)注意此問題，使用中藥注射劑的醫(yī)生也應(yīng)該注意相關(guān)知識的學(xué)習(xí)。在采訪中，很多中醫(yī)藥專家指出，從藥和證是否相符的角度來分析和探討中藥注射劑的安全性問題也是解決中藥注射劑不良反應(yīng)多發(fā)的重要途徑之一。

對策：制定嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用創(chuàng)新工藝 完善臨床用法 構(gòu)筑安全屏障

盡管中藥注射劑不良反應(yīng)報道有增加的趨勢，但是杜守穎認(rèn)為，中藥注射劑是現(xiàn)代中藥劑型的發(fā)展方向之一，是中醫(yī)治療急癥必不可少的劑型。如何有效避免中藥注射劑的不良反應(yīng)，采訪中，專家們從建立更為嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、在生產(chǎn)中推廣現(xiàn)代工藝技術(shù)、在臨床中注意在中醫(yī)理論指導(dǎo)下使用、建立中藥注射劑再評價機(jī)制等方面進(jìn)行了探討。

1、質(zhì)量：多指標(biāo)測定建立生產(chǎn)基地

據(jù)了解，目前國家批準(zhǔn)的109種中藥注射劑中，由于藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布的時間不同，已有的中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參差不齊。除少量新批準(zhǔn)的中藥注射劑外，大部分中藥注射劑有效成分含量不明確。

杜守穎說，1993年，國家制定了中藥注射劑研發(fā)的技術(shù)要求，其中關(guān)鍵的一項規(guī)定是：以凈藥材投料制成的中藥注射劑中，可測成分必須達(dá)到總固體物的20％（靜脈注射劑不低于25％）；以有效部位投料制成的中藥注射液中，可測成分必須達(dá)到總固體物的70％（靜脈注射劑不低于80％）。這些規(guī)定沿用至今。但在1993年前上市的中藥注射劑，尤其是復(fù)方中藥注射劑，成分究竟是什么？尚不得而知。目前，我國對中藥注射劑的要求檢查的項目已達(dá)10多個，并提出了與國際接軌的指紋圖譜要求，以提高技術(shù)含量，增加安全性。杜守穎認(rèn)為，從劑型創(chuàng)新到重視療效，進(jìn)而重視安全性，再到安全性、有效性、可控性并重，符合中藥注射劑的發(fā)展歷程。下一步的研究方向應(yīng)該是建立多指標(biāo)項含量測定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

杜守穎指出，以往相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只對個別指標(biāo)成分或有效成分定性定量，不足以保證中藥注射劑產(chǎn)品的安全。中藥多指標(biāo)項含量測定將使中藥注射劑質(zhì)量提高到一個新的水平，其有效成分將更加明確，對其不良反應(yīng)的控制水平也將大大提高。

據(jù)悉，2000年，原國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)了《加強(qiáng)中藥注射劑質(zhì)量管理》157號文，明確提出中藥注射劑要求建立指紋圖譜檢測標(biāo)準(zhǔn)，并于2000年8月頒發(fā)了《中藥注射劑指紋圖譜研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行），在全國掀起了中藥指紋圖譜研究的熱潮。近5年來，我國中藥指紋圖譜研究取得了重大進(jìn)展，不僅已對紅花、黃芪、丹參、三七等30多種常用中藥材及黃芪注射液、血塞通注射液等70多種中藥注射劑的指紋圖譜進(jìn)行了系統(tǒng)研究、建立了指紋圖譜檢測標(biāo)準(zhǔn)，而且在指紋圖譜的評價方面也已取得了重大進(jìn)展，開發(fā)了多種計算機(jī)指紋圖譜相似度評價軟件，使指紋圖譜評價由最初的峰面積比值計算發(fā)展成為計算機(jī)模擬識別，不僅節(jié)約了大量的時間，而且使評價更加客觀、科學(xué)。為促進(jìn)中藥指紋圖譜的研究，科技部還在2003年的“創(chuàng)新藥物與中藥現(xiàn)代化”項目中，對中藥指紋圖譜的研究進(jìn)行了立項資助，有效地促進(jìn)了我國中藥指紋圖譜研究的開展和標(biāo)準(zhǔn)的實施。不過，由于中藥大多是復(fù)方制劑，其指紋圖譜還有不完善的地方，強(qiáng)制執(zhí)行指紋圖譜質(zhì)量檢測目前還有困難。國家對中藥注射劑指紋圖譜質(zhì)量檢測也只是指導(dǎo)意見，而不是強(qiáng)制執(zhí)行。

杜守穎認(rèn)為，在有效成分不清楚的現(xiàn)階段，提高中藥注射劑質(zhì)量的另一條途徑是生產(chǎn)廠家建立自己的生產(chǎn)基地，藥材的產(chǎn)地固定到縣、鄉(xiāng)以下行政區(qū)域，在種植、采摘等方面按照國家GAP規(guī)范進(jìn)行，以便控制藥材質(zhì)量、提高中藥注射劑的質(zhì)量。

2、臨床：恰當(dāng)用藥中病即止

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院急診科主任楊秀捷長期工作在急診一線，在中藥注射劑的使用方面積累了一些經(jīng)驗，她認(rèn)為應(yīng)該從五個方面注意中藥注射劑的使用，其不良反應(yīng)大部分可以避免。

遵守用藥說明，適當(dāng)加液隔開。有些中藥注射劑不宜與西藥同時使用，應(yīng)當(dāng)間隔一段時間，否則易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。楊秀捷的經(jīng)驗是，在兩種藥物之間輸一些液體，如葡萄糖、氯化鈉注射液等，隔開兩種藥物，防止兩種藥物在血液中混合發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，可以避免不良反應(yīng)發(fā)生。

掌握用法用量，避免加大濃度。中藥注射劑說明書上大多注明使用該藥時需要加一定液體量稀釋方可應(yīng)用，按照說明書執(zhí)行是比較安全的，而超出用藥濃度則易出現(xiàn)不良反應(yīng)。

藥物合用恰當(dāng)，重視配伍禁忌。由于中藥成分復(fù)雜，針劑的研制和應(yīng)用時間相對較短，至今中藥注射劑與其他藥物的配伍尚屬科研空白，因此應(yīng)嚴(yán)格遵守藥品說明書，盡量單獨使用，不宜與其他藥物在同一容器中混合使用。據(jù)報道，使用魚腥草注射劑出現(xiàn)不良反應(yīng)的22例中，18例有與其他藥物在同一容器中混合應(yīng)用史。楊秀捷認(rèn)為，為防止不良反應(yīng)發(fā)生，在中藥注射劑溶于欲輸液體后必須進(jìn)行不溶性微粒檢查，無沉淀析出方可應(yīng)用。

堅持中病即止，防止長期用藥。中藥注射劑都有用藥療程，當(dāng)療效不佳時應(yīng)及時換藥。長期使用也會有不同程度的不良反應(yīng)，且用藥時間過長時易使藥物在體內(nèi)蓄積而引起中毒或者產(chǎn)生藥物依賴性。如牛黃解毒注射液具清熱解毒的功效，過量使用仍然會導(dǎo)致中毒。楊秀捷認(rèn)為，經(jīng)治療癥狀消失，就要及時停藥。

注意體質(zhì)因素，細(xì)查過敏反應(yīng)?；颊咭蚰挲g、性別、體質(zhì)不同存在著個體差異，盡管正確使用了中藥注射劑，在某個個體也會產(chǎn)生不良反應(yīng)。楊秀捷說，在臨床中使用中藥注射劑時應(yīng)密切觀察，注射完應(yīng)留院觀察一段時間，以確保用藥安全。

楊秀捷強(qiáng)調(diào)，中藥注射劑所致不良反應(yīng)在臨床上時有發(fā)生，應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)、及時停藥、及時治療。

3、生產(chǎn)：政策支持工藝改進(jìn)

制造工藝落后也是導(dǎo)致中藥注射劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的因素之一。從中藥注射劑制備工藝調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，采用提取有效成分單體占5.50%，提取有效部位占12.84%，水煎醇沉占32.11%，醇提水沉占8.26%，水蒸氣蒸餾占10.09%，綜合法占17.3%；除去12個保密品種工藝不得而知外，其余97個品種中，很少有新方法、新技術(shù)、新工藝的應(yīng)用。

杜守穎認(rèn)為，加快提高工藝技術(shù)水平是當(dāng)務(wù)之急。如導(dǎo)致中藥注射劑不良反應(yīng)的原因之一是注射劑中的雜質(zhì)殘留、顆粒過大。而微孔濾膜技術(shù)、超濾等現(xiàn)代先進(jìn)的技術(shù)如果能在中藥注射劑生產(chǎn)中推廣，將能解決注射劑中的雜質(zhì)殘留、顆粒過大的問題，從而大大提高中藥注射劑的質(zhì)量。但按照國家的有關(guān)規(guī)定，廠家要進(jìn)行工藝改進(jìn)，就必須重新申報，中藥注射劑的藥理、毒理、臨床試驗等相關(guān)研究就要重新進(jìn)行，而在銷售價格上國家并沒有鼓勵政策。于是生產(chǎn)廠家為了節(jié)約成本，就按照幾十年前的工藝進(jìn)行生產(chǎn)。杜守穎認(rèn)為，國家應(yīng)該制定相應(yīng)的措施鼓勵生產(chǎn)廠家進(jìn)行制備工藝研究和技術(shù)改進(jìn)、提高，只有這樣，中藥注射劑的安全性才能提高。

4、再評價：構(gòu)筑安全屏障確保用藥安全

近3年來，中藥注射劑的不良反應(yīng)在數(shù)量上增幅較大、品種也較多，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心曾先后通報了清開靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、參麥、魚腥草、蓮必治等注射劑的不良反應(yīng)，并對葛根素注射劑的說明書作了修訂。周超凡認(rèn)為：“中藥注射劑是我國獨創(chuàng)的中藥新劑型，其化學(xué)成分非常復(fù)雜、制備工藝有待完善、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠合理、臨床療效缺乏嚴(yán)格觀察。因此迫切需要從安全性、有效性、處方的合理性和工藝等方面對其進(jìn)行上市后的再評價。不要因為不良反應(yīng)毀了中藥注射劑?！?/p>

周超凡說，同其他藥品一樣，中藥注射劑上市前所做的動物實驗和臨床試驗，限于動物種屬、受試人群、觀察病種、用藥情況等因素，很難準(zhǔn)確預(yù)測日后大量用于臨床的安全性，因此需要對其上市后的安全性進(jìn)行再評價。只有再評價，才可及時找出產(chǎn)生問題的環(huán)節(jié)并修正問題，這樣，引起質(zhì)量問題和不良反應(yīng)的不確定因素就可減少。

從有效性看，周超凡認(rèn)為中藥注射劑在臨床使用中還是處于輔助治療地位。比如，一項調(diào)查結(jié)果顯示，使用雙黃連注射劑的4382份病例中，無合并用藥的僅占1.03％（45份），82.79％合用了抗生素。治療感染性疾病是雙黃連注射劑的主要用途，如果單獨使用雙黃連效果如何還需要數(shù)據(jù)支持。

從處方組成上看，目前使用的中藥注射劑屬于復(fù)方制劑的有50種，原料藥在3味以上的有34種，超過5味的16種，超過7味的6種，甚至有的多達(dá)12味。59種單味注射劑涉及的51種原料藥中，不屬于我國《藥典》（2000年版）法定品種的多達(dá)21個。周超凡認(rèn)為，以非藥典法定品種為原料，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、化學(xué)成分、毒性大小等可以參考的資料較少，這也是中藥注射劑不良反應(yīng)難以在上市前的臨床研究中發(fā)現(xiàn)的一個原因。部分中藥注射劑需要在藥理、毒理以及臨床有效性方面進(jìn)行再評價。

藥品上市后再評價工作在我國剛剛起步。王麗霞建議，使用中藥注射劑的醫(yī)院應(yīng)該嚴(yán)格按照國家有關(guān)部門制定的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的要求，及時、準(zhǔn)確地反映中藥注射劑在使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，以便給有關(guān)部門對藥品進(jìn)行再評價提供參考。北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任李大魁建議，有關(guān)部門應(yīng)該把臨床評估列入對中藥注射劑的考評范圍，應(yīng)先采取“試字號”運行兩三年，然后再發(fā)正式的生產(chǎn)批準(zhǔn)文號，以確?；颊哂盟幇踩?。

中藥注射劑只有幾十年的歷史，在研制、生產(chǎn)和使用中難免會出現(xiàn)這樣和那樣的問題，有理由相信，隨著科技的進(jìn)步、隨著法規(guī)的完善、隨著使用經(jīng)驗的豐富，中藥注射劑將會為人類的健康起到應(yīng)有的作用，其不良反應(yīng)也將會得到有效的控制。