從“齊二藥事件”看藥物中輔料與溶劑的安全性

為保證生物活性物質(zhì)(藥物)臨床應(yīng)用的有效性與安全性,要求藥物在應(yīng)用時能做到定量化,保證應(yīng)用時藥物不但具穩(wěn)定性,而且要具一定外形與合適的給藥途徑,易于應(yīng)用以及恒定吸收速度與吸收量。這樣就需將藥物與不同輔料及溶劑制成各種劑型以供臨床應(yīng)用。以往未對這些輔料與溶劑的安全性問題給予足夠的重視,近日隨著齊齊哈爾第二制藥有限公司亮菌甲素注射液中以二甘醇(二乙二醇)假冒丙二醇的假藥事件出現(xiàn),藥用輔料與溶劑安全性問題成了人們關(guān)注的重點。本文擬對廣泛用于治療冠心病的硝酸酯類靜脈注射液中作為增溶劑與穩(wěn)定劑的丙二醇的安全性作一評述。

丙二醇的安全性令人堪憂

中國藥典2005年版第896頁收載有丙二醇。在國內(nèi),作為藥用輔料與溶劑,人們對丙二醇的毒性并未有充分認(rèn)識,在臨床用藥需知一書中也未收載本品,更無對本品臨床用藥劑量或?qū)ζ湓诔善分袣埩袅康臋z驗作出規(guī)定,也未對其不良反應(yīng)予以關(guān)注。

事實上,在國外,早在上世紀(jì)三十年代開始就著手對丙二醇安全性進(jìn)行了深入的研究,積累了大量資料,目前已發(fā)表的相關(guān)安全性及臨床研究文獻(xiàn)有160多篇。上世紀(jì)70年代,G.Martin在兒科雜志撰文指出,液體劑型中的丙二醇具潛在毒性問題。1978年K.Arulananthan報道了丙二醇的中樞毒性。此后1985~1988年間,Demey及其合作者報道靜脈滴注含有丙二醇的硝酸甘油制劑可引起高滲不良反應(yīng)、溶血、乳酸性酸中毒以及中樞神經(jīng)功能障礙。Fligner報告了局部應(yīng)用含有丙二醇磺胺嘧啶銀鹽于燒傷病員,由于丙二醇的透皮吸收,血中丙二醇峰濃度高達(dá)1059μg/ml,除由高滲造成的不良反應(yīng)外,患者尚可出現(xiàn)呼吸、心跳停止。此后Keiner報告,5名患者接受含有丙二醇靜脈藥物治療時,35份血清樣本及8份腦脊液樣本中丙二醇濃度分別為6~711μg/ml和11~599μg/ml,由于丙二醇的代謝,病員出現(xiàn)了乳酸性酸中毒。由此可見,作為輔料與溶劑,丙二醇具有潛在的危險性,可產(chǎn)生高滲透壓、乳酸性酸中毒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、溶血、局部靜脈炎以及呼吸、心臟毒性反應(yīng),其安全性令人堪憂。

不同硝酸酯靜脈注射液中丙二醇的含量比較

目前臨床上廣泛應(yīng)用的含丙二醇的靜脈藥物制劑非常多,其中包含了硝酸酯類藥物。硝酸酯類藥物為冠心病的基本治療用藥,常用的有硝酸甘油(nitroglycerin)、硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate ISDN)和單硝酸異山梨酯(isosorbide mononitrate ISMN)。硝酸酯類藥物通過擴張容量血管,降低心臟前負(fù)荷,同時擴張冠狀動脈以改善心肌供氧。硝酸酯的靜脈注射液主要用于不穩(wěn)定型心絞痛,急性心肌梗死及急性左心衰等疾病的治療。但是,由于硝酸酯類藥物的脂溶性與不穩(wěn)定性,為將其制成供靜脈注射用劑型,常需加入一定量丙二醇作為助溶劑與穩(wěn)定劑,對病人的健康有潛在危害。

國內(nèi)段更利等于2002年報告了目前臨床上廣泛應(yīng)用的德國許瓦茲制藥集團(tuán)生產(chǎn)的硝酸異山梨酯(異舒吉,A)及其他藥廠生產(chǎn)的硝酸異山梨酯(B)和5-單硝異山梨酯(C)三種硝酸酯靜脈注射用劑型的質(zhì)量分析,分別采用高效液相色譜法(HPLC)、氣相色譜法(GC)及滲透壓摩爾濃度測定法等對這3種注射液進(jìn)行質(zhì)量檢定。

結(jié)果顯示,雖然三品牌四個批號一般項目考察均合格(見表1),但滲透壓測定結(jié)果卻有顯著差異,結(jié)果見表2和圖1。德國許瓦茲制藥集團(tuán)異舒吉針劑的原液滲透壓為289±1mmol/L,與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉注射液滲透壓286mmol/L幾乎相等。因為與體液滲透壓幾乎一致,故異舒吉針劑可在緊急情況下直接靜脈給藥而無需稀釋(詳見說明書),而另兩種產(chǎn)品原液滲透壓均>2000mmol/L,在稀釋10倍之后,滲透壓仍高達(dá)500mmol/L。

此外作者進(jìn)一步采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用對三種常用注射液進(jìn)行了制劑組份研究,結(jié)果顯示,異舒吉針劑中不含丙二醇及其他助溶劑,另兩種產(chǎn)品由于工藝所限,在其生產(chǎn)過程中使用了丙二醇作為助溶劑(見圖2),且以高效液相色譜法進(jìn)行含量測定顯示,在成品中丙二醇的殘留量分別高達(dá)23%~28%、17%~23%(kg/L)(見表3),由此造成此兩種產(chǎn)品高滲透壓及靜脈炎等眾多不良反應(yīng),且此組份在產(chǎn)品說明書中未予標(biāo)明,這就給臨床應(yīng)用此兩種產(chǎn)品帶來了困難與一定潛在風(fēng)險,特別是對已有肝、腎功能損害(減退)以及醇和醛脫氫酶減少的患者,更易造成嚴(yán)重不良反應(yīng)與后果。

綜上所述,藥物制劑中輔料和溶劑的組成及成品中殘留含量對于臨床用藥安全性至關(guān)重要,在齊齊哈爾第二制藥有限公司亮菌甲素事件后更應(yīng)引起我們的重視。作為冠心病治療的基礎(chǔ)用藥,硝酸酯類藥物質(zhì)量問題也越來越受到重視,廣大臨床醫(yī)師和藥師在選擇與應(yīng)用不同產(chǎn)品時應(yīng)予以嚴(yán)格審查并充分比較不同產(chǎn)品組方成分,在保證臨床用藥有效性的同時確保其安全性。