姜黃素抗癌作用研究進(jìn)展

姜黃素是姜科植物姜黃的主要成分，藥理作用廣泛，為抗致突變劑，也是抗促癌劑。美國國家腫瘤研究所已將其列為第三代癌化學(xué)預(yù)防藥。除姜黃外，咖喱、芥茉中也富含姜黃素，可見其來源廣泛、價(jià)格低廉，加之毒副作用小，如能對其作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行深入研究，有望為尋找高效低毒的天然抗癌藥開辟一條新途徑。現(xiàn)就姜黃素的抗癌作用綜述如下。

阻斷癌的始發(fā)

癌的始發(fā)起因于細(xì)胞受致癌物的多次攻擊，DNA受損傷，細(xì)胞發(fā)生突變。姜黃素可阻斷已被活化的致癌物的攻擊行為，從而發(fā)揮其抗始發(fā)突變的作用，拮抗多種理化因素對DNA的損傷。姜黃及姜黃素可抑制80％的由黃曲霉素B1（AFB1）誘發(fā)的沙門菌實(shí)驗(yàn)株TA98和TA100的突變。另外，在小鼠食物中加入姜黃或姜黃素可明顯抑制由AFB1誘導(dǎo)的γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的陽性數(shù)量，這種酶被認(rèn)為是肝細(xì)胞癌變的前兆。預(yù)先服用姜黃素可減少γ－射線對Suiss小鼠照射引起的小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核的形成。

抗促癌

促癌是不斷增生的始發(fā)細(xì)胞經(jīng)克隆后連續(xù)增殖的過程。一般認(rèn)為這一階段歷時(shí)數(shù)年甚至十余年，其生物學(xué)變化是可逆的，是癌化學(xué)預(yù)防的理想靶點(diǎn)。許多研究者的報(bào)道表明，不同途徑給予姜黃素對多種致癌劑引起的小鼠皮膚腫瘤、消化道腫瘤和乳腺腫瘤有較強(qiáng)的預(yù)防作用。姜黃素的抗促癌機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面。抑制由TPA（佛波酯）產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)，如給小鼠皮膚局部涂以姜黃素可抑制由TPA誘導(dǎo)的下列生物學(xué)效應(yīng)：皮膚炎癥反應(yīng)、表皮DNA合成、鳥氨酸脫羥酶（ODC）mRNA水平以及活性；抑制c－fos、c－jun蛋白、過氧化氫以及氧化的DNA基質(zhì)Hmdu的形成，局部應(yīng)用姜黃素可抑制TPA引起的小鼠背部皮膚c－fos、c－jun等原癌基因mRNA的表達(dá)；此外，姜黃素還可抑制由TPA誘導(dǎo)的NFK－B的活性，調(diào)節(jié)花生四烯酸的代謝。

抗癌的演進(jìn)與發(fā)展

細(xì)胞毒作用

1985年，印度的Kuttan等人首次提出用姜黃和姜黃素抗腫瘤的可能性，發(fā)現(xiàn)姜黃提取物和姜黃素可明顯抑制CHO細(xì)胞（中國倉鼠卵巢細(xì)胞）的生長。體內(nèi)試驗(yàn)表明，姜黃提取物（0.4毫克/毫升）和姜黃素（0.4微克/毫升）對淋巴細(xì)胞和Dalton’s淋巴瘤細(xì)胞能產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒作用。

誘導(dǎo)分化作用單獨(dú)應(yīng)用姜黃素不能對人早幼粒白血病細(xì)胞（HL－60細(xì)胞）產(chǎn)生明顯的分化作用，但姜黃素可明顯增強(qiáng)由少量維生素D3誘導(dǎo)的分化標(biāo)志物的表達(dá)，當(dāng)與具有維生素D3相同受體結(jié)合特性的維生素D同類物合用時(shí)，姜黃素也可增強(qiáng)其對于HL－60細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用。

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡

姜黃能誘發(fā)多種不死性細(xì)胞系及腫瘤細(xì)胞的凋亡，包括NIH3T3、S180細(xì)胞、HR－29、人腎癌293、人肝細(xì)胞癌HepG2、HL－60細(xì)胞和COLO－250結(jié)、直腸癌細(xì)胞等。

抑制多種蛋白激酶的活性

蛋白激酶被看做抗癌藥物研究非常重要的靶點(diǎn)。姜黃素可抑制與腫瘤生長相關(guān)的多種蛋白激酶的活性，如磷酸化激酶、蛋白酪氨酸激酶、磷脂依賴的蛋白激酶C、cAMP（環(huán)腺苷酸）依賴的蛋白激酶、Ca2＋、鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶等。

抗癌的侵襲與轉(zhuǎn)移

癌的生長與轉(zhuǎn)移都依賴于來自既存血管的新生血管的生成，從宿主基質(zhì)中建立自身的血液供應(yīng)系統(tǒng)，這個(gè)過程叫血管生成。目前已被證實(shí)有抗血管生成作用的藥物有多種，但大部分都由于毒性較大而不能應(yīng)用于臨床，尋找新的高效低毒的血管生成抑制劑已引起人們極大的興趣。

血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過程，大致可分為四個(gè)階段，即毛細(xì)血管基底膜和基質(zhì)局灶性降解；血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖；血管內(nèi)皮細(xì)胞向血管外遷移形成細(xì)胞索；血管腔從細(xì)胞索基底部向頂部延伸，血流貫通。其中每一階段都可以成為對腫瘤的血管生成及轉(zhuǎn)移進(jìn)行藥物干預(yù)的靶點(diǎn)。因此通過檢測血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移能力就可以測定藥物影響血管生成的活性。姜黃素可抑制B16F10黑色素瘤在小鼠體內(nèi)的肺轉(zhuǎn)移，使肺腫瘤結(jié)節(jié)明顯減少，生存期延長，其主要機(jī)制有二。一是抑制腫瘤血管生成，研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素不僅能對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成產(chǎn)生明顯的抑制作用，還可引起預(yù)先形成的血管破裂，而血管生成是腫瘤組織迅速增殖和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的重要條件之一；二是抑制金屬蛋白酶的分泌：用姜黃素處理的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上清液表現(xiàn)出53，72KD金屬蛋白酶明膠分解活性的下降，這說明在內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)發(fā)生過程中，姜黃素通過調(diào)節(jié)金屬蛋白酶的活性來抑制血管的生成。

另有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，并顯著抑制其增殖與游走。當(dāng)姜黃素的濃度為15微摩爾/升時(shí)即可顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長，其對內(nèi)皮細(xì)胞的抑制率可高達(dá)53.7％，而對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用不是很明顯，抑制率僅有12.1％。姜黃素對腫瘤條件培養(yǎng)液促進(jìn)的內(nèi)皮細(xì)胞同樣有顯著的抑制作用。條件培養(yǎng)液可明顯促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，使遷移的細(xì)胞數(shù)明顯增加，5微摩爾/升的姜黃素對條件培養(yǎng)液中內(nèi)皮細(xì)胞遷移的抑制率為20.6％，增殖抑制率與遷移抑制率隨著姜黃素濃度的增加而明顯升高。提示姜黃素可以通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖與內(nèi)皮細(xì)胞遷移來抑制新生血管生成。因此抗血管生成是姜黃素抗癌的主要機(jī)制，姜黃素是一種特異性內(nèi)皮細(xì)胞生長抑制劑。