蛋白質組學：新時期尋求新突破

蛋白質是所有生命形式和生命活動的主要載體和功能執(zhí)行者，蛋白質科學既是當代生命科學的前沿，也是生物技術與生物產業(yè)發(fā)展的重要源泉。“蛋白質組研究計劃”作為四大基礎研究計劃之一，已被列入《國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要(2006-2020)》。日前，以“蛋白質研究”為主題的第280次香山科學會議在北京舉行，來自國內生命科學研究領域的多位專家，就我國未來蛋白質組學研究的目標和關鍵科學問題等進行了研討。

相關研究方興未艾

中科院生物物理研究所、“IBP-清華-南開”結構生物學聯(lián)合研究組饒子和院士在題為“蛋白質研究展望”的主題報告中介紹說，生命體的生長發(fā)育、遺傳變異、認知與行為、進化與適應性等一切生命科學問題的奧秘，都可以而且必須從蛋白質及其與其他生物分子的相互作用中找到證據和答案。蛋白質科學是研究生物體蛋白質的時空分布、結構、功能及其相互作用方式的科學，旨在揭示生命活動的本質和規(guī)律，是理解生命現(xiàn)象和開啟人類健康大門的金鑰匙。

北京師范大學生命科學學院何大澄教授介紹說，蛋白質組學研究在過去的十年中取得了巨大的進步，主要表現(xiàn)在三個方面：一是技術發(fā)展快速，尤其是在定量質譜、蛋白質芯片技術、蛋白質相互作用及復合物分析技術，以及相關數(shù)據庫和分析軟件等方面尤為顯著；二是大量研究數(shù)據呈幾何級數(shù)增加；三是研究正在從蛋白表達種類與數(shù)量譜向功能譜研究的轉移，如疾病標志蛋白的研究目前正得到空前廣泛的關注與開展，同時許多有影響的實驗室已從開發(fā)技術和積累數(shù)據，轉向尋求對生命科學問題的解決。

復旦大學生物醫(yī)學研究院楊芃原研究員在“疾病分子標記物和藥靶的功能蛋白質組學”的主題報告中，將國內外蛋白質組學研究動態(tài)的基本特點歸納為：生命科學前沿研究的發(fā)展和蛋白質組學新技術的涌現(xiàn)，使蛋白質組學的研究進入了可以規(guī)?；屯炕匮芯抗δ艿鞍踪|組的新時期，并正在重大疾病的研究中起到十分重要的作用。在疾病研究方面，目前國內外也正積極采用蛋白質組方法對心血管疾病等進行研究。隨著現(xiàn)代分子生物學和細胞生物學在癌癥研究中的廣泛應用，癌癥的發(fā)生機制正在逐漸被揭示。癌癥的早期診斷和早期治療呼喚靈敏、特異的腫瘤標志物的發(fā)現(xiàn)，研究癌癥相關蛋白的修飾由于可能導致發(fā)現(xiàn)新的特異抗癌藥物靶蛋白而備受關注。

研究技術面臨新挑戰(zhàn)

楊芃原研究員說，“十五”期間以及更早時期，我國對中國人類疾病(如肝病特別是肝炎和肝癌疾病)的研究給予了高度的關注，這些研究從一個側面揭示了疾病發(fā)生和發(fā)展的機制以及疾病防、診、治的分子標記物和藥物靶標。但是，以肝臟疾病為例，由于肝臟疾病問題的復雜性和目前研究手段的不夠完善，科學家發(fā)現(xiàn)，不同實驗室用蛋白質組學技術尋找到的肝臟疾病的分子標記物和藥物靶標還有較大的差異；同時，用蛋白質組學技術發(fā)現(xiàn)的分子標記物和藥物靶標，和用基因組學技術和轉錄組學技術發(fā)現(xiàn)的也有較大的離散性。直到現(xiàn)在，國內外科學家對這種離散性尚沒有一個很好的解釋。

楊芃原研究員說，目前科學家發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的技術只能分析和鑒定約l/3的高豐度和中豐度蛋白質，低豐度蛋白質的分離和鑒定仍然是一個艱巨的任務。因此，今后幾年低豐度蛋白質的分離與鑒定新技術將是蛋白質組學研究的一個重要內容。何大澄教授認為，蛋白質組學研究技術上始終存在突出的難點包括對微量蛋白的檢測、對大量獲得初步鑒定的蛋白在生物學上的確認等，而對生物活性小肽和不同轉錄本的檢測等，則是該技術所面臨的新挑戰(zhàn)。

著眼于解決關鍵問題

饒子和院士強調，后基因組時代的蛋白質科學研究呈現(xiàn)出規(guī)?；奶攸c，對蛋白質的研究需要整合多角度、多層次的研究信息并相互印證、互為補充。美國、英國和日本等發(fā)達國家積極面對后基因組時代生命科學規(guī)?；?、集成化的挑戰(zhàn)，紛紛啟動了生命科學領域的大科學計劃、籌建大規(guī)?；驅I(yè)研究中心，并加強統(tǒng)籌規(guī)劃、加大投資力度。

對即將實施的我國“蛋白質組研究計劃”，軍事醫(yī)學科學院副院長、北京蛋白質組研究中心賀福初院士認為，應關注的重點基礎科學問題包括：一是“人類基因組”、“水稻基因組”等的系統(tǒng)注解、破譯，對應蛋白質組的建立，繪制其蛋白質“全組分譜”等；二是對人類、水稻等重要生物蛋白質作用網絡及重要病原體與宿主相互作用網絡等的結構及其組裝、遷移、識別、調控規(guī)律的系統(tǒng)揭示；三是對具重要生理功能或重大病理意義的微生物、細胞、組織器官、系統(tǒng)中，蛋白質組及蛋白質作用網絡的生物學功能的認識；四是生物信息學等系統(tǒng)生物學理論與技術體系的建立；五是人類重大疾病、作物重要農藝性狀與重要微生物等的分子標志及藥物、疫苗、診斷與作物、工業(yè)微生物改良等系列靶標的規(guī)模篩查與確認；六是突破制約蛋白質科學發(fā)展的技術瓶頸，培育一批生產尖端蛋白質組研究設備與產品并能占領國際市場的高技術企業(yè)。

“十一五”期間我國疾病蛋白質組研究將如何實施呢？楊芃原研究員說，“十一五”期間“重要疾病分子標記物和藥靶的功能蛋白質組學”研究要解決如下關鍵問題：一是高豐度背景下的低豐度蛋白質的高效分離與富集和特效鑒定與分析的問題、規(guī)?；鞍踪|后修飾譜的選擇性鑒定和結構分析問題、通量化蛋白質相互作用和連鎖圖以及功能驗證的研究問題等；二是重大疾病(如肝炎、肝癌)分子標記物和藥物靶標的深層次的發(fā)現(xiàn)和驗證問題，解決如何對蛋白質組學發(fā)現(xiàn)的潛在分子標記物和藥物靶標，用功能蛋白質組學的技術和方法，加以規(guī)?；?、通量化地確認和驗證問題；三是如何用生物信息學比較組學的手段和系統(tǒng)生物學的手段，對功能蛋白質組學驗證的分子標記物和藥物靶標進行再分析和驗證的問題，確實為疾病的防、診、治提供可靠的分子標記物和藥物靶標；四是針對藥靶開展藥物蛋白質組學的研究，篩選潛在的藥物。