中醫(yī)古籍
  • 脫水長春堿合成新工藝提高收率

    大連理工大學(xué)的研究人員日前對脫水長春堿(AVLB)的合成新工藝進(jìn)行了有益的探索,找到了一條收率更高的新路線。

    AVLB是近年來剛剛被開發(fā)出來的抗腫瘤新藥,但是,AVLB在長春花中的含量很低,僅占長春花葉干重的0.0003%。因而人們將注意力轉(zhuǎn)移到由長春花中含量較多的文多靈和長春質(zhì)堿合成AVLB的研究上。目前,AVLB的全合成方法主要有兩類,即酶法合成和化學(xué)法合成;此外也有半合成的方法,即由VLB脫水形成AVLB。但目前已報(bào)道的幾種方法,步驟多、操作復(fù)雜、不易工業(yè)化。

    在實(shí)驗(yàn)中,研究人員把20毫克文多靈、21.4毫克酒石酸長春質(zhì)堿(相當(dāng)于14.7毫克長春質(zhì)堿),兩者物質(zhì)的量比為1∶1,加幾滴pH值為1的稀鹽酸溶解后,加入4毫升三氯化鐵(2毫摩爾/升)混勻,密封4℃反應(yīng)13小時(shí);加適量氨水終止反應(yīng)(溶液調(diào)至pH值7),高速離心,離心后的殘留固體用氯仿浸泡,多次混勻后,收集氯仿相揮干得中間物16.4毫克(得率為47.3%);加0.4毫升pH值為1的稀鹽酸溶解,向溶解物中加3.5毫升NaBH4(2毫摩爾/升),室溫(25℃)密封反應(yīng)45分鐘后,氯仿萃取收集產(chǎn)物,揮發(fā)干后加少量甲醇溶解。0℃密封放置24小時(shí)后出現(xiàn)結(jié)晶物,經(jīng)多次結(jié)晶、重結(jié)晶后得到純化的AVLB為11.9毫克,收率為34.3%(反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)高效液相檢測,主要物質(zhì)純度為86.2%,該產(chǎn)物0℃密封放置后可結(jié)晶,經(jīng)過多次結(jié)晶、重結(jié)晶得到純化的AVLB)??蒲腥藛T將實(shí)驗(yàn)中所得結(jié)晶物經(jīng)紫外光譜、紅外光譜、質(zhì)譜和核磁共振氫譜檢驗(yàn),確證為AVLB。

    本方法是在氧化劑Fe3+存在下引發(fā)反應(yīng),使長春質(zhì)堿和文多靈連接生成中間物,中間物在NaBH4的作用下還原生成AVLB。研究人員通過跟蹤檢測產(chǎn)物得到最佳的反應(yīng)條件。他們發(fā)現(xiàn),本方法有幾個(gè)最主要的影響因素:Fe3+終濃度與文多靈的物質(zhì)的量比在180∶1左右時(shí),可以達(dá)到最大程度的連接,生成的中間物里面幾乎沒有未反應(yīng)的文多靈和長春質(zhì)堿;Fe3+反應(yīng)時(shí)間在13~17.5小時(shí)范圍內(nèi),反應(yīng)可以充分進(jìn)行;NaBH4終濃度與文多靈的物質(zhì)的量比在100∶1左右時(shí),AVLB產(chǎn)率最大。據(jù)介紹,這種新的路線優(yōu)化了合成AVLB的工藝,AVLB結(jié)晶物的收率為34.29%;與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比,本方法得到的產(chǎn)物收率最高,工藝簡單,操作安全,適合生產(chǎn)。

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