微乳給藥兼具多重優(yōu)勢

微乳作為新出現(xiàn)的給藥系統(tǒng)之一，近年來被用于多種藥物的制劑研究中。大量的研究證明，微乳給藥系統(tǒng)對于主藥（包括多種天然藥物）成分具有良好的增溶作用，并能促進(jìn)其吸收，提高生物利用度以及減少過敏反應(yīng)等，顯示了它作為給藥載體的多種良好優(yōu)勢。

對主藥明顯增溶

研究人員觀察了O/W型微乳對槲皮素的增溶作用。他們以三角相圖法制備了聚山梨酯80-乙醇-花生油-水的微乳體系，考察了微乳對槲皮素的增溶作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)槲皮素在微乳中的溶解度為水中的50倍以上。

在大黃復(fù)方液體噴霧劑的制備中，研究人員應(yīng)用泊洛沙姆-108為乳化劑，乙醇為助乳化劑，處方中的姜黃、金銀花揮發(fā)油為油相，借助三元相圖的研究手段確定微乳配方，使復(fù)方中的揮發(fā)油形成微乳后穩(wěn)定分散于制劑中。由此研究可以看出，微乳增加了中藥復(fù)方制劑中難溶性揮發(fā)油類藥物的溶解度，提高了中藥復(fù)方液體制劑的穩(wěn)定性。

在對去甲斑蝥素（NCTD）微乳的制備和質(zhì)量評價方法的研究中，科研人員根據(jù)偽三元相圖優(yōu)選處方，分別考察微乳制劑的穩(wěn)定性、形態(tài)和對NCTD的溶解性。經(jīng)氣相色譜法測定，在油酸乙酯、水、微乳中NCTD的含量分別為8.03毫克/升、94.63毫克/升、183.8毫克/升，微乳能顯著提高溶解性。已有的研究證明，喜樹堿具有抗癌作用，難溶于水，制成微乳后溶解量至少是水溶液中的23倍，含藥量達(dá)300毫克/升時室溫下可保持30天，性質(zhì)穩(wěn)定。

微乳在中藥中應(yīng)用方面的研究較少，且多數(shù)是應(yīng)用中藥提取的單體有效成分。若能利用微乳技術(shù)可以同時增溶不同脂溶性藥物的特點，制成新型中藥復(fù)方微乳給藥系統(tǒng)，則有可能提高中藥液體劑型的療效和生物利用度，解決中藥脂溶性成分的溶解度問題，這對于中藥制劑的現(xiàn)代化具有重要意義。

提高生物利用度

國內(nèi)學(xué)者曾經(jīng)分別對自制和進(jìn)口環(huán)孢素A（CyA）口服微乳濃縮液，采用高效液相色譜法測定血藥濃度，對其藥動學(xué)和相對生物利用度進(jìn)行了研究。結(jié)果表明：兩種制劑中CyA的藥動學(xué)過程均符合口服吸收二室模型。自制CyA微乳濃縮液的相對生物利用度為101.1%。經(jīng)統(tǒng)計分析，兩種制劑的藥動學(xué)參數(shù)均無顯著性差異（P＞0.05），也就是說，兩種制劑具有生物等效性。

研究人員制備了O/W型水飛薊素微乳濃縮液，采用鼠在體小腸段回流實驗，紫外分光光度法測定藥物濃度，在整個小腸、回腸、空腸、十二指腸以及結(jié)腸中的吸收速率常數(shù)依次是每小時6.22×10-2，2.27×10-2，1.9×10-2，1.05×10-2，0.43×10-2，將水飛薊素增溶到聚氧乙烯油和卵磷脂-膽鹽混合膠束中，在空腸的吸收明顯低于水飛薊素微乳（P＜0.01），且混合膠束對空腸黏膜有較強的刺激性，顯示了微乳作為水飛薊素載體的優(yōu)越性。

以尼莫地平（NMP）為模型藥物，對其微乳、自微乳、片劑3種制劑的生物利用度進(jìn)行比較研究。采用新西蘭大白兔單次口飼NMP制劑（2毫克/千克），用HPLC法測定血漿中NMP的濃度。結(jié)果在相同給藥劑量條件下，自微乳和微乳的生物利用度分別是片劑的1.41倍和4.86倍，且微乳是自微乳的3.45倍，說明微乳處方具有較好的胃腸道促吸收作用（主要是表面活性劑的作用），同時證明了表面活性劑促吸收作用與濃度有關(guān)，自微乳處方中的高濃度表面活性劑反而降低了藥物的吸收。這些說明，生物利用度從大到小依次為微乳、自微乳、片劑，且存在顯著性差異（P＜0.01)。

國內(nèi)研究人員還對W/O型胰島素微乳的口服吸收機制進(jìn)行了探討。他們把狗十二指腸給予15IU/千克的胰島素微乳（其中125Ⅰ-胰島素濃度相當(dāng)于150μCi/千克），同位素示蹤法測定其上腔靜脈及下腔靜脈血藥濃度。結(jié)果表明：反映淋巴轉(zhuǎn)運的上腔靜脈血藥濃度峰值是反映門靜脈吸收的下腔靜脈血藥濃度峰值的2.55倍，說明胰島素微乳口服吸收的主要途徑為淋巴途徑。

研究人員制備低分子肝素納米脂質(zhì)體與微乳制劑，進(jìn)行大鼠口服吸收后抗凝效果的比較。結(jié)果低分子肝素納米脂質(zhì)體平均粒徑為84.1納米，包封率為23.6%，微乳平均粒徑52.8納米；大鼠灌胃微乳及脂質(zhì)體后，血液凝固時間顯著延長。表明納米脂質(zhì)體及微乳對低分子肝素大鼠口服吸收均有良好的促進(jìn)作用，微乳效果好于納米脂質(zhì)體。

聯(lián)苯雙酯是我國學(xué)者在研究合成五味子丙素過程中發(fā)現(xiàn)的具有對多種化學(xué)性肝損傷動物模型有保護(hù)作用的中間體，后開發(fā)成一種治療肝炎的新藥。國外研究者將聯(lián)苯雙酯微乳前體與pH值為1.2的鹽酸溶液混合后，粒徑為284納米，在兩小時內(nèi)無明顯變化，表明經(jīng)胃腸給藥后可較好地乳化分散，同時穩(wěn)定性也較好。在體內(nèi)的試驗表明，該微乳前體與聯(lián)苯雙酯的羧甲纖維紗鈣溶液相比，生物利用度提高了9.8倍。

對布洛芬微乳的透皮吸收行為研究結(jié)果表明，表面活性劑用量對布洛芬微乳的透皮能力有顯著影響?？偙砻婊钚詣┯昧繌?0%降至36%，微乳B比C的滲透量增加了7.5倍。其原因可能是在含表面活性劑量低的微乳中藥物的熱力學(xué)活性增加，導(dǎo)致滲透能力增強；同時還表明布洛芬微乳的透皮機制可能是微乳有很高的藥物濃度，能起到藥物儲庫的作用，可產(chǎn)生較高的濃度梯度，且微乳液滴粒徑為納米級，促使了布洛芬透皮吸收。

增強藥物靶向性

為了研究NMP微乳在小鼠體內(nèi)血、腦、肝等組織的分布并評價其靶向性，研究人員將NMP微乳及其乙醇溶液、膠束溶液小鼠尾靜脈給藥，用HPLC法測定血漿、腦及肝臟中NMP的濃度。結(jié)果NMP微乳組與乙醇溶液組、膠束溶液組相比，腦組織中藥物分布明顯提高（P＜0.05），血漿和肝臟中藥物分布無顯著性差異（P）0.1），腦組織相對攝取率分別為2.54和2.51。這表明NMP微乳改變了藥物在小鼠體內(nèi)的分布，具有一定的腦靶向性。

國內(nèi)研究人員考察了NCTD微乳的形態(tài)、粒徑分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠體內(nèi)的組織分布、藥動力體外藥效學(xué)。結(jié)果顯示，制得的NCTD微乳較NCTD溶液在小鼠體內(nèi)的分布有明顯不同，表現(xiàn)為：NCTD微乳具有較長的血漿半衰期；NCTD微乳于靜脈給藥后0.5小時在肝臟中達(dá)到最大值，約為NCTD溶液濃度的2.4倍；360小時NCTD微乳仍有4.8%，而NCTD注射劑僅剩0.9%；靶向效率（re=1.62）、總靶向系數(shù)（Te=0.43）和相對分布效率（RTe=0.19）等靶向評價指標(biāo)均表明NCTD微乳具有較強的肝靶向性；NCTD微乳可明顯減少NCTD在腎臟中的分布。微乳制劑的體外細(xì)胞毒性實驗結(jié)果表明，微乳對肝臟腫瘤細(xì)胞具有較強的親和性和靶向釋藥性，可提高抗癌藥物的靶向效率。

長春新堿是從抗癌中藥長春花葉中提出的二聚吲哚類生物堿，臨床治療急性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤有確切療效，但由于具有較大的神經(jīng)系統(tǒng)毒性和局部刺激性，限制了其在臨床上的應(yīng)用。國內(nèi)研究人員用PEG磷脂和膽固醇作為表面活性劑，含維生素E的油酸溶液作為油相，制備了長春新堿微乳注射液。結(jié)果其血漿的藥時曲線下面積（AUC）明顯高于游離長春新堿的血漿的AUC，心、脾、肝的AUC明顯低于游離長春新堿。t1/2α，t1/2β明顯長于游離長春新堿。腫瘤部位的AUC和腫瘤重量的抑制率均顯著微乳有更強的抗腫瘤作用和更低的毒性。此結(jié)果表明微乳是良好的腫瘤靶向轉(zhuǎn)運的載體。

減少過敏反應(yīng)

某些藥物的微乳化可使其原有的過敏反應(yīng)減少，但對其機制卻有待深入研究。

紫杉醇注射劑在臨床應(yīng)用中常出現(xiàn)過敏反應(yīng)，其中的增溶劑聚氧乙烯蓖麻油是引起過敏反應(yīng)的主要原因。研究人員用卵磷脂、泊洛沙姆188和CremophorEL制備了紫杉醇微乳注射液。動物實驗表明，豬對該微乳的過敏反應(yīng)明顯減輕。另外，研究人員通過紫杉醇微乳對其急性過敏反應(yīng)和大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)進(jìn)行考察。其急性過敏試驗顯示：紫杉醇注射認(rèn)在第1次給藥后即出現(xiàn)豚鼠死亡，而自微乳組肌內(nèi)注射時無過敏反應(yīng)癥狀出現(xiàn)，大劑量腹腔注射后少數(shù)出現(xiàn)大小便失禁和活動量減少，其過敏反應(yīng)的程度和死亡率明顯低于紫杉醇注射劑。