乳腺癌分子靶向治療及其研究進展

乳腺癌分子靶向治療是指針對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的癌基因及其相關(guān)表達(dá)產(chǎn)物進行治療。分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),來控制細(xì)胞基因表達(dá)的改變,從而抑制或殺死腫瘤細(xì)胞。近年來,乳腺癌的分子靶向治療取得了令人矚目的進展,是近年來乳腺癌治療研究最為活躍的領(lǐng)域,并有可能成為今后乳腺癌藥物研究的主要方向。了解這一領(lǐng)域的研究動態(tài)、合理使用分子靶向藥物,將有可能顯著提高乳腺癌的治療效果。

1.曲妥珠單抗用于HER2過度表達(dá)晚期乳腺癌的治療

曲妥株單抗作用機制

曲妥株單抗是一種人源化單克隆抗體,該抗體是第一個用于臨床的靶向治療藥物,主要用于治療表皮生長因子受體2(HER2)陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌,其作用機制是與HER2受體結(jié)合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成,抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)激活,從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖;在人體內(nèi)誘導(dǎo)針對腫瘤細(xì)胞的抗體介導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)。曲妥株單抗單用有效率為11%~36%,該藥與鉑類、多西他賽、長春瑞濱有協(xié)同作用,與表柔比星、紫杉醇、環(huán)磷酰胺有相加作用,而與5-氟尿嘧啶有拮抗作用。

化療聯(lián)合曲妥珠單抗提高HER2陽性晚期乳腺癌治療療效

2001年,Slamon等于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報道以H(曲妥珠單抗,先給予負(fù)荷量4mg/kg,然后給予2mg/kg,靜滴,1次/周)+AC(阿柔比星60mg/m2,環(huán)磷酰胺600mg/m2)或T(多西他賽175mg/m2,靜滴3小時)治療469例晚期乳腺癌。對未曾接受AC治療者隨機分為AC或AC+H治療,曾接受AC治療者,予T或T加H治療,每3周為1周期,共6周期。

結(jié)果表明,化療+H(235例)與單用化療(234例)組的有效率(50.0%對32%)、中位腫瘤進展時間(7.4個月對4.6個月)、中位緩解期(9.1個月對6.1個月)、中位治療失敗時間(6.6個月對4.5個月)、中位生存期(25個月對20個月)均存在顯著差異,提示與單用化療相比,化療加曲妥珠單抗能明顯提高療效。

臨床前研究表明,多西他賽(T)、卡鉑(C)和曲妥珠單抗(H)之間有協(xié)同作用。在2006年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上,Forbes代表BCIRG(Breast cancer international research group)報告了一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗(BCIRG007)的結(jié)果。

該試驗在HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中,比較了多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗(TCH)與多西他賽+曲妥珠單抗(TH)的療效。263例HER2FISH檢查陽性的晚期乳腺癌患者分為兩組,分別給予TH(T100mg/m2)或TCH(T75mg/m2和C AUC=6)治療,兩組均給予H2mg/kg每周1次(負(fù)荷劑量為4mg/kg),每3周為1周期。共治療8周期,以后H6mg/kg每3周一次,直到腫瘤進展。

204例患者出現(xiàn)腫瘤進展時,進行了療效分析。TH組和TCH組在中位腫瘤進展時間(11.1個月對10.4個月)、總緩解率(兩組均是73%),緩解時間(10.7個月比9.4個月)和臨床受益(兩組均是67%)均無統(tǒng)計學(xué)差異。

BCIRG007研究表明,曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽是治療HER2陽性晚期乳腺癌的有效方案,加用卡鉑治療并不能使患者從中受益。

HERA試驗是乳腺癌國際組(Breast International Group,BIG)的一項國際多中心Ⅲ期隨機臨床試驗。該試驗對HER2陽性的早期乳腺癌患者,在完成局部治療和最低4個周期化療后,隨機分為3組:第一組接受曲妥珠單抗治療2年(1694例),第二組接受曲妥珠單抗治療1年(1694例),第3組為觀察組(1693例)。研究者在2005年初報道了1年治療組和觀察組的結(jié)果。中位隨訪1年,共有347個事件數(shù),其中,治療組有127個,觀察組有220個,風(fēng)險比為0.54(P<0.001)。兩組無瘤生存期的絕對差異為8.4個百分點,但總生存尚無顯著差異。治療組婦女有0.5%出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟毒性。

近期結(jié)果顯示,與對照組相比,曲妥珠單抗1年組校正后3年無病生存率危險比(HR)為0.63(80.6%對74.0%,P<0.0001),總生存率的HR為0.63(92.4%對89.2%,P=0.0051)。然而,對于使用2年曲妥珠單抗治療組是否具有更好的療效,還有待今后的隨訪觀察。

2.Lapatinib用于HER2過度表達(dá)晚期乳腺癌的治療

Lapatinib作用機制

對于過度表達(dá)HER2的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌,標(biāo)準(zhǔn)治療是采用含有曲妥珠單抗的方案。然而,表皮生長因子受體(EGFR)的過度表達(dá)也與患者的不良預(yù)后相關(guān)。在過度表達(dá)HER2的細(xì)胞,同時抑制EGFR和HER2,有相加作用。Lapatinib是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑,可以同時作用于EGFR與HER2,在體外試驗中對HER2過表達(dá)乳腺癌細(xì)胞系的生長抑制作用明顯。在HER2過表達(dá)的進展期乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗中,lapatinib也具有較高的有效率,且與曲妥珠單抗無交叉耐藥。因為其結(jié)構(gòu)為小分子,與曲妥珠單抗不同,能夠透過血腦屏障,對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有一定的治療作用。

Lapatinib用于晚期乳腺癌的研究

Spector等報告了lapatinib單藥(1500mg/d)在難治性炎性乳腺癌(曾用過蒽環(huán)類藥物或復(fù)發(fā))中的Ⅱ期臨床結(jié)果。將患者隨機分入A組(HER2過表達(dá))和B組(EGFR表達(dá),HER2不表達(dá))。A組使用lapatinib的部分緩解率達(dá)62%,B組僅為8.3%。毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為Ⅰ/Ⅱ度皮膚和胃腸道反應(yīng)。這表明lapatinib療效與HER2過表達(dá)有密切關(guān)系。

Lapatinib在治療伴有腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性乳腺癌Ⅱ期臨床試驗中,39例患者既往均使用過曲妥珠單抗治療,其中38例患者在全腦放射治療后腫瘤進展,每天2次口服lapatinib750mg。2例患者達(dá)到部分緩解,5例患者穩(wěn)定,其他20例患者中獲得至少一個部位緩解者達(dá)30%。

一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗顯示,lapatinib聯(lián)合卡培他濱治療可提高晚期乳腺癌患者的療效。該研究納入321例HER2過表達(dá)的晚期乳腺癌患者,隨機分為lapatinib聯(lián)合卡培他濱組和卡培他濱單藥組,兩組中位腫瘤進展時間分別為36.9周和19.7周,聯(lián)合組腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生明顯減少,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似。研究者認(rèn)為,lapatinib治療乳腺癌有潛在的臨床價值。

以上結(jié)果表明,lapatinib是對HER2陽性乳腺癌治療有效的靶向治療藥物。它與曲妥珠單抗無交叉耐藥,且能通過血腦屏障,是對曲妥珠單抗耐藥及腦轉(zhuǎn)移患者的又一新選擇。

3.貝伐單抗用于晚期乳腺癌的治療

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后方面起重要作用。多數(shù)研究顯示,VEGF與早期乳腺癌中部分患者的不良預(yù)后有關(guān)。

貝伐單抗是針對血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)亞型的重組人源化單克隆抗體。Ⅱ期臨床試驗表明,貝伐單抗單藥治療乳腺癌的臨床受益率為17%。最近發(fā)表的一組Ⅲ期臨床試驗觀察了貝伐單抗對紫杉類耐藥性晚期乳腺癌的療效。462例曾接受大量治療的晚期患者被隨機分為兩組,一組患者接受單藥卡培他濱治療(25mg/m2·d,連用14天,停7天為1周期),另一組患者接受卡培他濱與貝伐單抗(15mg/kg·w)聯(lián)合治療。結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥組總有效率(30.2%)顯著高于單藥組(19.1%),但兩組患者無進展生存期無顯著差異。

Miller等在2005年ASCO會議上報告了ECOG2100結(jié)果,這項Ⅲ期多中心隨機試驗將715例局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌一線治療患者隨機分為兩組,一組單藥紫杉醇90mg/㎡·d,第1、8、15天應(yīng)用;另一組在此基礎(chǔ)上加貝伐單抗10mg/kg·d,第1、15應(yīng)用,28天為1周期。結(jié)果顯示,聯(lián)合貝伐單抗組和單藥組無進展生存期分別為10.9個月與6.1個月(P<0.001),全組患者的有效率分別為28.2%與14.2%(P<0.0001)。其中,可測量病變患者的有效率分別為34.3%與16.4%(P<0.0001)。以上結(jié)果表明,對晚期乳腺癌。貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇的療效顯著優(yōu)于單用紫杉醇。

4.乳腺癌分子靶向治療的其他途徑

EGFR酪氨酸激酶抑制劑

吉非替尼是強有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。臨床前研究顯示,對內(nèi)分泌治療耐藥的乳腺癌細(xì)胞系EGFR表達(dá)水平上升。吉非替尼可抑制對內(nèi)分泌治療抗拒的MCF-7細(xì)胞系生長。

在一項Ⅱ期臨床研究中,22例經(jīng)過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌[16例雌激素受體(ER)陰性,6例ER陽性但對他莫昔芬耐藥]服用吉非替尼500mg/d,用藥4周后,2例(9%)部分緩解,10例(45%)疾病穩(wěn)定,5例(23%)疾病進展。

另一項吉非替尼聯(lián)合多西他賽一線治療41例晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗中,有效率達(dá)54%。22例有效患者在6周期治療后繼續(xù)給予吉非替尼治療,又有2例由部分緩解轉(zhuǎn)為完全緩解。另外,Robertson等報道,吉非替尼對ER陰性及他莫昔芬獲得性耐藥的ER陽性乳腺癌有效。另一項研究采用吉非替尼治療63例經(jīng)多程化療和內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌,9例(14.3%)獲得療效;在12例骨轉(zhuǎn)移引起骨痛者中,5例骨痛明顯減輕。

EGFR單克隆抗體

西妥昔單抗是一種抗 EGFR 單克隆抗體,與伊利替康聯(lián)用,主要用于治療 EGFR 陽性而含伊利替康方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,單藥用于不能耐受伊利替康的 EGFR 陽性晚期結(jié)直腸癌的治療。

近來有不少研究機構(gòu)也開始嘗試用西妥昔單抗治療乳腺癌。其中之一是將其他抗腫瘤藥物做成脂質(zhì)體,再將脂質(zhì)體與西妥昔單抗聯(lián)合,利用西妥昔單抗可以與 EGFR 特異性結(jié)合,將抗腫瘤藥物直接、特異性地輸送到 EGFR 高表達(dá)或突變的 EGFRvⅢ腫瘤細(xì)胞中,經(jīng)體內(nèi)實驗證實,抗腫瘤藥物的半衰期延長,瘤體中的藥物濃度上升。這些結(jié)果顯示了西妥昔單抗將來可用于EGFR高表達(dá)的乳腺癌的治療中。

另一種HER2受體拮抗劑

Pertuzumab是一種重組的單克隆抗體,與 HER2受體胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合,抑制二聚體的形成,抑制受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。這可能部分解釋 Pertuzumab 抑制 HER2低表達(dá)腫瘤生長的原因,而曲妥株單抗與 HER2受體的細(xì)胞外Ⅳ區(qū)結(jié)合,二聚體的形成不涉及Ⅳ區(qū),因此曲妥株單抗只對 HER2過表達(dá)的乳腺癌患者有效。目前正在進行 Pertuzumab 治療 HER2低表達(dá)晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗。

其 他

蛋白激酶C(PKC)是一類Ca2+、磷脂依賴性的蛋白激酶,在跨膜信號傳遞過程中起重要作用。PKC-α是PKC家族的一員,與腫瘤的侵襲性有關(guān),并可調(diào)節(jié)細(xì)胞對細(xì)胞毒性藥物的敏感性。

PKC-α抑制劑Affinitak(LY900003)用于化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌,在12例可評價患者中,1例于4個月時腫瘤無進展、5.5個月時進展。盡管該藥單用治療乳腺癌療效較低,但與標(biāo)準(zhǔn)化療相結(jié)合或作為化療增敏劑,可能獲得最佳療效。

選擇性環(huán)氧化酶2(COX-2)是前列腺素(PG)合成過程中的重要酶。COX-2異常表達(dá)導(dǎo)致PG合成增加,進而刺激細(xì)胞增殖及介導(dǎo)免疫抑制。

塞來昔布(西樂葆)是一種選擇性COX-2抑制劑,動物實驗結(jié)果表明,塞來昔布可預(yù)防致癌物誘發(fā)的乳腺癌。對致癌物誘發(fā)的乳腺癌小鼠分別給予安慰劑和塞來昔布,6周后安慰劑組腫瘤的體積增長518%,而塞來昔布組腫瘤的體積下降32%,提示塞來昔布對乳腺癌可能不僅有預(yù)防作用,也有治療作用。

bcl-2是一種重要的凋亡抑制物,它在腫瘤中過度表達(dá),并可能使得腫瘤細(xì)胞對細(xì)胞毒藥物產(chǎn)生耐藥性,因此,bcl-2成為了大家關(guān)注的一個可能的抗腫瘤靶點。G3139是一種反義寡核苷酸,可以與bcl-2mRNA 結(jié)合,下調(diào)bcl-2蛋白水平。G3139Ⅰ期試驗已經(jīng)完成,進一步研究正在進行中。