抗乙肝病毒治療個(gè)體化觀(guān)念逐漸增強(qiáng)

在抗乙肝病毒規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上，針對(duì)性地開(kāi)展個(gè)體化治療的前景日益顯現(xiàn)。7月5日~8日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合舉辦的“第十三次全國(guó)病毒性肝炎與肝病學(xué)術(shù)會(huì)議”在上海舉行。會(huì)議期間，部分專(zhuān)家在接受記者采訪(fǎng)時(shí)表示，結(jié)合會(huì)上的研究報(bào)告和臨床應(yīng)用狀況，可以看出，我國(guó)抗乙肝病毒治療的個(gè)體化觀(guān)念正在增強(qiáng)，而新藥研發(fā)以及新的臨床應(yīng)用研究都將為這一觀(guān)念的具體運(yùn)用注入活力。

治療線(xiàn)路圖概念日益明晰

去年下半年，我國(guó)部分醫(yī)生接觸到了醫(yī)學(xué)界新推出的慢性乙肝“抗病毒治療線(xiàn)路圖”概念，但具體怎么運(yùn)用它，還有很多疑惑。在這次會(huì)議期間，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)主任委員、北京友誼醫(yī)院賈繼東教授表示，從會(huì)議的報(bào)告和交流情況來(lái)看，這一新概念更加明晰，多數(shù)治療肝病的醫(yī)生已經(jīng)開(kāi)始在臨床中將它加以運(yùn)用；一些長(zhǎng)期的療效和耐藥研究在逐步深入，治療的可選擇性增多。他強(qiáng)調(diào)，盡管目前乙肝治療還不能完全達(dá)到醫(yī)、患雙方的預(yù)期效果，但這一領(lǐng)域的進(jìn)展非?？?。

“抗病毒治療線(xiàn)路圖”的主要觀(guān)點(diǎn)是，在慢性乙肝治療12周時(shí)進(jìn)行初始無(wú)應(yīng)答的評(píng)估，24周時(shí)評(píng)估早期療效，來(lái)預(yù)測(cè)治療一年和兩年時(shí)的效果，并確定是否堅(jiān)持或調(diào)整原有治療方案。如果治療24周時(shí)病毒載量達(dá)到檢測(cè)限（300拷貝每毫升）以下，則持續(xù)治療到一年或兩年時(shí)的療效就較好，不需要調(diào)整治療方案；如果治療24周時(shí)病毒載量不能降到目標(biāo)水平，則表示現(xiàn)有的治療方案并不理想，可考慮調(diào)整治療策略，如換藥或者加藥。

這一新概念的提出，主要基于替比夫定的臨床試驗(yàn)（GLOBE）數(shù)據(jù)分析和已有的臨床經(jīng)驗(yàn)。賈繼東教授介紹說(shuō)，GLOBE試驗(yàn)表明，根據(jù)患者治療24周的HBVDNA抑制程度，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)出其1年和2年的應(yīng)答情況，不僅能對(duì)后續(xù)治療心中有數(shù)，同時(shí)對(duì)少數(shù)應(yīng)答欠佳的患者（如24周時(shí)DNA仍大于104拷貝每毫升）能及時(shí)調(diào)整治療策略，從而優(yōu)化患者的個(gè)體化治療，提高治療成功率。

目前替比夫定是惟一能提供規(guī)范化研究?jī)赡觐A(yù)測(cè)數(shù)據(jù)的核苷類(lèi)似物。臨床上也陸續(xù)在開(kāi)展其他藥物的類(lèi)似試驗(yàn)，臨床參照這一試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)用其他核苷類(lèi)藥物治療的情況也越來(lái)越多。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)副主任委員、南方醫(yī)院侯金林教授也表達(dá)了相同觀(guān)點(diǎn)。他指出，以前臨床上抗乙肝病毒治療的應(yīng)答不完全就可能出現(xiàn)加藥或換藥的情形，現(xiàn)在，應(yīng)用線(xiàn)路圖可以使治療更加個(gè)體化，通過(guò)檢測(cè)治療24周時(shí)的病毒載量指標(biāo)來(lái)選擇下一步的治療方案。

序貫療法未獲認(rèn)同

對(duì)于當(dāng)前網(wǎng)絡(luò)上流傳的對(duì)慢性乙肝治療“首選拉米夫定（便宜），待其耐藥出現(xiàn)后選用其他藥物（費(fèi)用較高，抑制病毒復(fù)制的能力更強(qiáng)）”的所謂“序貫（升階梯）”療法，采訪(fǎng)中所有專(zhuān)家都表示不認(rèn)同。侯金林教授指出，臨床上并沒(méi)有這一療法的提法，但可能有一些類(lèi)似現(xiàn)象?？共《局委熓切枰C合考慮很多因素的，如可用藥物的數(shù)量、用藥的費(fèi)用、療效以及患者的病情變化等。他認(rèn)為，運(yùn)用“線(xiàn)路圖”進(jìn)行抗病毒治療是當(dāng)前越來(lái)越普遍的做法，而直接聯(lián)合用藥可能更加符合臨床需求（如果藥品足夠便宜的話(huà)），“當(dāng)然，這還需要規(guī)范的大型臨床研究提供支持證據(jù)”，他說(shuō)。

賈繼東教授也表示，在選擇抗乙肝病毒治療藥物時(shí)，今后可能在治療剛開(kāi)始時(shí)就采用幾種有明確循證醫(yī)學(xué)相關(guān)證據(jù)的藥物進(jìn)行聯(lián)合使用，這樣做既可有效減少耐藥的發(fā)生，也可增強(qiáng)療效。抗乙肝病毒治療線(xiàn)路圖的應(yīng)用也對(duì)換藥或聯(lián)合用藥提供了一些參考。

對(duì)于抗病毒藥物與中藥的聯(lián)合使用，賈繼東教授表示，目前沒(méi)有看到規(guī)范化的臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)支持，所以不好對(duì)此評(píng)價(jià)。不過(guò)，他認(rèn)為，如果條件許可的話(huà)，開(kāi)展這類(lèi)研究并不存在技術(shù)方面的困難。

e抗原轉(zhuǎn)換是重要停藥指征

專(zhuān)家們表示，臨床上較易做到抑制乙肝病毒的復(fù)制，即降低乙肝病毒DNA水平到目標(biāo)值，但在判斷抗病毒治療的停藥指征時(shí)，主要是看e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換。侯金林教授解釋說(shuō)，乙肝病毒DNA水平即使降低到檢測(cè)限以下，也不一定會(huì)出現(xiàn)e抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換；而一旦出現(xiàn)e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，患者的病毒DNA水平就基本上降到了目標(biāo)值以下了。

研究表明，應(yīng)用長(zhǎng)效干擾素獲得e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的比例較高，核苷類(lèi)似物藥物中只有替比夫定可與之相媲美。英國(guó)倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的肝病專(zhuān)家Nicholas教授介紹說(shuō)，應(yīng)用替比夫定治療兩年，在基線(xiàn)ALT大于或等于兩倍正常值上限的治療人群中，e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可高達(dá)36%，顯著性高于拉米夫定的27%，與干擾素中e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率最高的聚乙二醇化長(zhǎng)效干擾素（α—2b）的（32%）相當(dāng)。

對(duì)e抗原陽(yáng)性患者而言，發(fā)生e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，一般可以堅(jiān)持用藥6~8個(gè)月后，就可以在醫(yī)生的指導(dǎo)下考慮停藥，但是總的療程一定要大于兩年，這種情況下，50%到80%的乙肝患者會(huì)病情穩(wěn)定，如果沒(méi)有發(fā)生e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換就不能停藥。

明年將修訂《指南》

我國(guó)首部乙肝規(guī)范化診療指南——《慢性乙肝防治指南》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》）是在2005年出臺(tái)的。這一《指南》的推出，為規(guī)范我國(guó)的乙肝診療和防治工作提供了科學(xué)依據(jù)和應(yīng)用參考。賈繼東教授告訴記者，2006年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)先后在25個(gè)城市中推廣《指南》，培訓(xùn)了3000多名相關(guān)領(lǐng)域的醫(yī)生；今年，他們將在更多的城市和地區(qū)進(jìn)行學(xué)術(shù)推廣，促進(jìn)我國(guó)乙肝防治的規(guī)范化進(jìn)程。

不過(guò)，這兩年來(lái)，在乙肝防治領(lǐng)域陸續(xù)推出了新藥物，獲得了一些新的大型臨床研究結(jié)果，形成了一些新的治療觀(guān)念，在提高療效、降低耐藥發(fā)生率，提高臨床安全性等諸多方面產(chǎn)生了相當(dāng)大的變化。為了及時(shí)了解、傳播和應(yīng)用新的研究成果，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)正在準(zhǔn)備，著手在明年修訂我國(guó)《指南》。

“現(xiàn)在看來(lái)，首部《指南》的抗乙肝病毒治療基本原則和基本思路等框架性結(jié)構(gòu)并沒(méi)有過(guò)時(shí)，修訂主要是做一些局部更新和充實(shí)?！辟Z繼東教授表明了對(duì)這次修訂的預(yù)期。