降眼壓藥物的研究近況

眼壓升高常見于各種類型的青光眼，是青光眼發(fā)展過程中的主要危險因素。高眼壓可造成視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的死亡，引起視功能損害。治療眼壓升高過去常選用前列腺素類藥、腎上腺素β受體阻斷藥以及腎上腺素α2受體興奮藥等，但作用機制不清楚，眼壓降低率在20％～35％之間。近年來出現(xiàn)了一些新型的降低眼壓的藥物，下面對它們做一簡介。

鳥苷環(huán)化酶激活劑

鳥苷環(huán)化酶有兩種主要類型：胞膜鳥苷環(huán)化酶和胞質鳥苷環(huán)化酶。利鈉尿多肽是胞膜鳥苷環(huán)化酶的激活劑，一氧化氮（NO）及其他可經(jīng)過水解釋放NO的化合物（NO供體）是胞質鳥苷環(huán)化酶的激活劑。利鈉尿多肽和NO供體均是有效的降眼壓藥。

利鈉尿多肽

（NatriureticPeptides）當前已發(fā)現(xiàn)有3種利鈉尿多肽有降眼壓作用：心房利鈉尿多肽（ANP）、腦利鈉尿多肽（BNP）和C型利鈉尿多肽（CNP）。在離體灌注的牛眼中，ANP可抑制房水生成。而在兔眼試驗中，ANP等可增進小梁房水外流。由于此類藥物屬于多肽類，其在角膜的通透性和易被多肽酶水解是影響其用于臨床的主要困難。尋找能夠興奮利鈉尿多肽受體的非肽類化合物或者設法提高這些多肽在眼內的濃度將成為今后的研究方向。

NO供體

動物試驗顯示，在兔眼局部使用NO供體如硝酸甘油等可以快速降眼壓，最大療效出現(xiàn)于用藥后1～2小時。NO供體可以增加房水外流，也可減少房水的產(chǎn)生。

細胞肌纖干擾劑

細胞肌纖是胞質內的纖維系統(tǒng)，依其分子成分和結構可分為微絲、微管和中間絲，與細胞的多種生理功能有關。它可以保持細胞形狀，調節(jié)細胞的依附力、收縮性、移動性和細胞內的運輸?shù)?。Tian等報道，在房水外流通道上的細胞，如小梁細胞和施氏管的內皮細胞，均富含細胞肌纖，這些細胞肌纖可能對眼壓的調節(jié)具有重要的作用。能夠干擾細胞肌纖的化合物，可以影響細胞形狀、收縮性、移動性，進而改變房水外流通道的形態(tài)而影響房水的外流，起到降眼壓的作用。不過在降眼壓的同時，這些干擾劑可能也會破壞其他的細胞系統(tǒng)。此類干擾劑主要有：

肌纖分解素（Latrunculis，Lat）

肌纖分解素能引起細胞肌纖的分解而導致細胞變形。

依他尼酸（Ethacrynicacid）

該藥抑制微管的形成并影響其他細胞肌纖分子的磷酸化，引起細胞收縮和細胞變形。

胞克拉素（Cytochalasins）

該藥抑制細胞肌纖的增長，引起小梁擴張和施氏管內壁破裂，促進房水外流。

蛋白激酶抑制劑

近年來蛋白激酶抑制劑在動物試驗中表現(xiàn)出有效的降眼壓作用。其確切的作用機制尚未十分清楚，推測可能是通過影響細胞肌纖來調節(jié)房水的外流。以下舉幾個蛋白激酶抑制劑的例子：

Y－27632

該藥是Rho蛋白激酶Ⅱ（ROCK－Ⅱ）的抑制劑，但也能抑制許多其他的激酶。Y－27632改變培養(yǎng)的人眼小梁細胞和施氏管細胞的形態(tài)，降低肌動蛋白收縮纖維和肌球蛋白的輕鏈磷酸化過程，有助于改善房水外流。

H－7和HA1077

此兩藥是廣譜的蛋白激酶抑制劑，可抑制多種蛋白激酶。Liu等報道這兩種藥均影響小梁細胞中的肌動蛋白，降低小梁細胞的收縮力，改善房水的外流。

大麻類藥

Hepler等報道吸食大麻可降低眼壓。眼局部使用、口服或靜脈注射大麻的有效成分四羥大麻醇及其衍生物均可有效地降眼壓。不過，此類藥對神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的不良作用。若想使此類藥物能夠用于青光眼的治療，需尋找此類藥物中僅作用于眼睛而對全身和神經(jīng)系統(tǒng)無不良反應者。此類藥物有：

HU－211

該藥是一種無神經(jīng)系統(tǒng)作用的大麻類藥物。動物試驗表明，兔眼局部應用1～5小時開始起降眼壓作用，效果持續(xù)6小時。

WIN5512－2

該藥是人工合成的大麻受體亞型I（CBI）的興奮劑。Porcella等報道，對青光眼病人局部使用WIN55212－225微克和50微克，可在30分鐘內分別降低眼壓15％和23％，用藥后60分鐘可達到最大降眼壓作用。