結(jié)腸癌的化學(xué)預(yù)防:路有多遠(yuǎn)?

大腸癌的化學(xué)預(yù)防由來已久,藥物種類繁多。一些觀察性研究發(fā)現(xiàn),規(guī)律服用阿司匹林可降低結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生危險,但關(guān)于阿司匹林的隨機研究結(jié)果則不一致。也有觀察性研究發(fā)現(xiàn),攝入葉酸飲食可降低結(jié)直腸腫瘤發(fā)生危險;但另有研究表明,補充葉酸非但不能降低結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)危險,反而增加進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤以及結(jié)直腸多發(fā)腺瘤的復(fù)發(fā)危險。在2008年1月的Gastroenterology上刊登的兩項研究,探討了阿司匹林和葉酸對結(jié)直腸癌的預(yù)防效果。

阿司匹林向左,葉酸向右

英國諾丁漢大學(xué)研究者進(jìn)行了一項名為英國結(jié)直腸腺瘤預(yù)防(ukCAP)的多中心、隨機雙盲研究,評估了阿司匹林(300mg/d)和補充葉酸(0.5mg/d)對結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防作用。該研究采用2×2析因設(shè)計。腺瘤≥0.5cm的患者在入組前6個月內(nèi)接受腺瘤切除,之后每隔4個月隨訪1次,3年后接受二次結(jié)腸鏡檢查。[Gastroenterology2008,134(1):29]

結(jié)果顯示,該研究共入組945例患者,其中853例(90.3%)接受了二次結(jié)腸鏡檢查?？傮w上,22.8%(121/434例)服用阿司匹林的患者腺瘤復(fù)發(fā),對照組為28.9%(121/419例,RR=0.79)。共有104例患者發(fā)展為進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤,其中41例(9.4%)在阿司匹林組,63例(15.0%)在對照組(RR=0.63)。阿司匹林可使腺瘤復(fù)發(fā)率降低21%,使進(jìn)展期腺瘤復(fù)發(fā)率降低37%,之所以出現(xiàn)這種差異,研究者分析認(rèn)為,常規(guī)結(jié)腸鏡檢使相當(dāng)一部分小腺瘤漏診了。令人遺憾的是,補充葉酸對腺瘤復(fù)發(fā)無預(yù)防作用(RR=1.07)。該研究結(jié)論是,阿司匹林(300mg/d)可降低結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)危險,但葉酸(0.5mg/d)無此作用。

阿司匹林:劑量宜大 時間宜長

另一項由美國哈佛醫(yī)學(xué)院馬薩諸塞總醫(yī)院Chan等進(jìn)行的前瞻性研究不僅同樣肯定了阿司匹林對結(jié)直腸癌的預(yù)防作用,而且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了阿司匹林產(chǎn)生預(yù)防作用的服用年限以及多大劑量使結(jié)直腸癌發(fā)生危險降至最低。

研究者于1986年共入組47363名健康男性醫(yī)療從業(yè)人員(年齡40-75歲),每2年隨訪1次,隨訪內(nèi)容包括阿司匹林的使用情況、其他危險因素、是否診斷為結(jié)直腸癌等。2004年時對所有病例記錄進(jìn)行分析。

結(jié)果顯示,18年共隨訪761757人年,其中共發(fā)生975例結(jié)直腸癌,對危險因素進(jìn)行調(diào)整后發(fā)現(xiàn),同不規(guī)律服用阿司匹林的男性相比,規(guī)律服用(≥2次/周)者發(fā)生結(jié)直腸癌的相對危險是0.79,但只有在服用至少6~10年后結(jié)直腸癌危險才能顯著降低(P=0.008),而且停用4年這種益處將消失。此外這種益處似乎與阿司匹林的累計劑量增加有關(guān):如與從未服用過阿司匹林者相比,每周服用0.5~1.5片(325mg/片)阿司匹林者的相對危險為0.94,每周服用2~5片者的相對危險為0.8,每周服用6~14片者的相對危險為0.72,而每周14片以上者的相對危險為0.3(P=0.004)

該研究表明,規(guī)律長期服用阿司匹林可降低男性結(jié)直腸癌發(fā)生危險,前提是,至少持續(xù)服用6年,而且每周服用14片以上可最大限度地降低危險,但也須認(rèn)真考慮長期服用該劑量的潛在危害。[Gastroenterology2008,134(1):21]

未來之路:希望與挑戰(zhàn)并存

大約不到10%的結(jié)直腸腺瘤進(jìn)展為結(jié)直腸癌的危險最大,被稱之為進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤,結(jié)直腸癌和進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤均是結(jié)直腸篩查的主要目標(biāo)。亞利桑那癌癥中心Lance在對以上兩項研究的評論中指出,二十多年來,盡管做了很多努力,但沒有一項結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防措施真正用于常規(guī)臨床實踐。[Gastroenterology2008,134(1):341]

Lance認(rèn)為,對于60歲以上篩查正常的人群或存在1~2個可切除的小的管狀腺瘤患者,不考慮進(jìn)行化學(xué)預(yù)防。今后的化學(xué)預(yù)防研究應(yīng)針對那些進(jìn)展期腺瘤和具有2個以上腺瘤的人群,此外還要考慮其他危險因素如一級親屬患有結(jié)直腸癌以及某些生活方式,這些人群可能會從化學(xué)預(yù)防中獲益(圖1)。此外還要考慮化學(xué)預(yù)防的個體化原則,如鳥氨酸脫羧酶啟動子區(qū)域某單個核苷酸多態(tài)性,可增強阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的作用。

在結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防今后的道路上還面臨眾多挑戰(zhàn),如引入新的化學(xué)預(yù)防藥物,新藥老藥聯(lián)合上的創(chuàng)新,以及改進(jìn)臨床試驗方法學(xué)以便加快評估節(jié)奏等。