中醫(yī)古籍

  • 慢性髓性白血病:靶向治療應(yīng)用如火如荼

    二十世紀(jì)末,甲磺酸伊馬替尼(伊馬替尼)在慢性髓性白血病(CML)治療領(lǐng)域獲得的巨大成功,引發(fā)了針對CML致病基因產(chǎn)物——BCR-ABL融合蛋白及其下游信號傳導(dǎo)旁路的小分子藥物的研發(fā)和應(yīng)用的蓬勃發(fā)展。在本屆年會上,有關(guān)CML的內(nèi)容依然延續(xù)著與往年相似的主題——靶向治療。

    ABL激酶抑制劑治療CML的進展

    美國圣弗朗西斯科加州大學(xué)Shah教授介紹了先后問世的三代ABL激酶抑制劑治療CML的最新結(jié)果。

    IRIS研究顯示,伊馬替尼400mg/d一線治療初發(fā)CML慢性期患者,6年間仍可獲持久療效:完全遺傳學(xué)緩解(CCR)率達82%,疾病進展率和毒副作用發(fā)生率逐年下降,預(yù)計6年總生存率為88%。但特別值得關(guān)注的是,少數(shù)患者發(fā)生了臨床耐藥(包括原發(fā)和繼發(fā)耐藥)。耐藥主要源于伊馬替尼不能有效抑制BCR-ABL激酶的活性,機制包括血藥濃度偏低、藥物轉(zhuǎn)運體(如hOCT1)基因表達降低或活性減弱、BCR-ABL激酶結(jié)構(gòu)域突變妨礙伊馬替尼與之有效結(jié)合、BCR-ABL基因擴增或過表達以及Ph染色體克隆演變等。另外,與BCR-ABL無關(guān)的機制也參與引發(fā)耐藥。

    兩年來,以達沙替尼、尼羅替尼和bosutinib為代表的第二代ABL激酶抑制劑給伊馬替尼耐藥患者帶來了福音。分別于2006年和2007年獲得美國FDA批準(zhǔn)的達沙替尼和尼羅替尼可使約半數(shù)伊馬替尼耐藥和不能耐受的CML慢性期患者達CCR,正處于臨床試驗階段的bosutinib也可使上述患者獲得30%的CCR率。但第二代ABL激酶抑制劑對T315I型突變耐藥無效。

    第三代ABL激酶抑制劑(如Aurora激酶抑制劑VX680、PHA739358和XL228)成功克服了T315I型突變耐藥,Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗已獲得了令人鼓舞的結(jié)果。

    盡管如此,患者對第二代ABL激酶抑制劑繼發(fā)耐藥的發(fā)生率較高且出現(xiàn)較早,進展期患者尤為明顯。聯(lián)合第二代和第三代ABL激酶抑制劑(如達沙替尼聯(lián)合VX680)作為相應(yīng)對策的臨床試驗正在設(shè)計中。鑒于達沙替尼和尼羅尼替比伊馬替尼具有更高的抑制BCR-ABL激酶的活性,美國M.D.Anderson癌癥中心近期進行了將兩藥分別作為初發(fā)CML慢性期患者一線治療的小規(guī)模前瞻性研究,獲得了令人驚喜的結(jié)果:在治療12個月內(nèi),達沙替尼(100mg,每日1次或50mg,每日2次)和尼羅替尼(400mg,每日2次)均獲得了100%的CCR率,顯著高于伊馬替尼400mg/d和800mg/d的歷史對照。

    CML治療中的分子學(xué)監(jiān)測

    澳大利亞醫(yī)學(xué)與獸醫(yī)科學(xué)研究所Branford教授著重講述了CML治療中分子學(xué)監(jiān)測的指標(biāo)和臨床意義。

    采用實時定量PCR方法監(jiān)測外周血BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平,對判斷靶向藥物的療效和預(yù)后有重要價值。IRIS研究證實,初發(fā)CML慢性期患者伊馬替尼治療1年內(nèi)獲得主要分子學(xué)緩解(MMR)預(yù)示著5年內(nèi)不會發(fā)生疾病進展。有研究顯示,干擾素治療失敗的慢性期患者在經(jīng)伊馬替尼治療獲得CCR后,1年內(nèi)達MMR與持久的CCR相關(guān):不可測得BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本者無一喪失CCR,相反,30%檢測到BCR-ABL者陸續(xù)喪失了CCR。另外,分子學(xué)療效反應(yīng)著細(xì)胞遺傳學(xué)療效。在伊馬替尼治療中,骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)評估在患者獲得MMR后即不再重要,未獲MMR或喪失MMR者方須常規(guī)進行細(xì)胞遺傳學(xué)分析。

    BCR-ABL激酶區(qū)突變篩查是分子學(xué)監(jiān)測的另一項指標(biāo),可為早期發(fā)現(xiàn)ABL激酶抑制劑耐藥和指導(dǎo)后續(xù)治療提供重要依據(jù)。值得注意的是,伊馬替尼治療中出現(xiàn)的突變類型與CML疾病轉(zhuǎn)化的趨勢相關(guān)(E255K和T315I具有高度的疾病轉(zhuǎn)化傾向),也是選擇第二代或第三代ABL激酶抑制劑的關(guān)鍵性參數(shù):非T315I型突變可選用第二代,否則宜嘗試第三代。最新的研究揭示,不同的突變類型對達沙替尼和尼羅替尼的反應(yīng)也存在著差異。

    CML急變的生物學(xué)機制

    美國Fred Hutchinson癌癥研究中心Radich教授闡述了當(dāng)前認(rèn)識到的導(dǎo)致CML急變的生物學(xué)機制,如BCR-ABL直接誘發(fā)基因損傷和不穩(wěn)定、染色體畸變、致癌和抑癌基因突變、基因和信號旁路調(diào)節(jié)異常等。

    近年的研究發(fā)現(xiàn),SOCS2和PRAME基因、Wnt/b-catenin旁路以及微小RNA(miRNA)表達水平的改變在CML發(fā)生疾病進展中發(fā)揮了作用。

    Radich教授最后強調(diào),尋找“疾病進展基因”是很困難的,一旦發(fā)生急變,目前任何治療(包括第二代或第三代ABL激酶抑制劑和異基因造血干細(xì)胞移植)的效果都遠(yuǎn)不如人意,因此,要特別重視CML疾病早期的有效控制,以防止急變的來臨。

    縱觀本屆年會,各種分子靶向藥物治療的相關(guān)研究遍及CML的整個領(lǐng)域,研究的主流為重視疾病早期的有效控制、治療中的分子學(xué)監(jiān)測和耐藥以及耐藥后更強、更新的靶向藥物的合理應(yīng)用。

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