類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療——糖皮質(zhì)激素再次從幕后走到臺前

上世紀(jì)中葉，糖皮質(zhì)激素一直被用來治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)，被認(rèn)為是治療RA的“靈丹妙藥”。但是，隨著人們對糖皮質(zhì)激素不良作用的不斷認(rèn)識，以及新的治療藥物的使用(或老藥新用)，在上世紀(jì)80年代后，糖皮質(zhì)激素成為治療RA的二線、三線藥物。

在RA治療的“金字塔”方案中，把“非類固醇類抗炎藥(NSAID)”、“適當(dāng)鍛煉”、“患者教育”作為最初的治療措施，是金字塔的底部，對此無效的患者逐步加用青霉胺、金制劑，再上一層是環(huán)磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)，在金字塔的頂端是試驗(yàn)性藥物及糖皮質(zhì)激素。由此可見，臨床醫(yī)師對于采用糖皮質(zhì)激素治療RA已持非常保守的態(tài)度。在臨床上，糖皮質(zhì)激素僅用于活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎同時(shí)伴有發(fā)熱、貧血等全身癥狀，出現(xiàn)嚴(yán)重內(nèi)臟受累，以及對NSAID、緩解病情抗風(fēng)濕藥(DMARD)等常規(guī)治療藥物無效的患者。且在藥物劑量、療程選擇上，主張短期(不超過3個(gè)月)和小劑量治療(潑尼松每日劑量不超過10毫克)。

近年來，人們對小劑量糖皮質(zhì)激素治療RA有了新的認(rèn)識，對其療效以及對RA預(yù)后的改善有了新的期待，在2007年EULAR年會(huì)上，這一點(diǎn)得到充分體現(xiàn)。

糖皮質(zhì)激素也是一種DMARD

荷蘭Boers教授大膽地提出，糖皮質(zhì)激素也是一種DMARD。他和他的同事對1955~2005年間報(bào)告的相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行分析，最終15項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)[這些研究都針對早期RA(病程<2年)，在第一年服用的潑尼松(或相當(dāng)劑量的其他糖皮質(zhì)激素)累計(jì)劑量為2300毫克(270~5800毫克)，患者同時(shí)服用其他DMARD治療]，共對1414例患者進(jìn)行分析。該研究結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素可延緩X線骨質(zhì)破壞出現(xiàn)。在一項(xiàng)名為COBRA的研究中，研究者采用較大劑量潑尼松治療，并逐步遞減劑量，同時(shí)合并使用MTX和柳氮磺吡啶(SASP)。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組患者疾病進(jìn)展較單用SASP組緩慢。經(jīng)過5年的隨訪，聯(lián)合用藥組患者每年病情進(jìn)展的人數(shù)僅為單用SASP組的一半。但在此項(xiàng)研究中，對MTX的治療作用未進(jìn)行充分討論。

在英國皇家學(xué)院Choy的研究中，研究者將467例病程短于2年的新發(fā)RA患者分成4組，分別為MTX組、MTX+環(huán)孢素A組、MTX+潑尼松組、MTX+潑尼松+環(huán)孢素A組，MTX劑量為15毫克/周;潑尼松連續(xù)服用9個(gè)月，第1~2周為60毫克/天，以后逐漸減量，第7~28周劑量為7.5毫克/天，再逐漸撤藥，第35周時(shí)撤藥完畢;環(huán)孢素A從第4個(gè)月開始服用，開始劑量為每日100毫克，以后逐步增加至3毫克/(千克·天)?；颊呙?個(gè)月檢查1次，連續(xù)觀察2年，隨訪是否有新發(fā)的骨質(zhì)破壞出現(xiàn)。

這一結(jié)果顯示，MTX+潑尼松組或MTX+環(huán)孢素A組患者骨質(zhì)破壞的發(fā)生數(shù)僅為單用MTX組的一半。這提示，MTX聯(lián)用潑尼松可減少骨侵蝕的發(fā)生，且具有持續(xù)的作用(隨訪期至停用潑尼松后1年)。

研究者認(rèn)為，在早期RA患者中，存在治療的“機(jī)會(huì)窗”，如果在這一時(shí)期早期聯(lián)合用藥，可以減少骨侵蝕的發(fā)生，而且具有持續(xù)的作用。但研究者同時(shí)指出，盡管MTX聯(lián)用潑尼松可減少骨侵蝕的發(fā)生，但是要改善患者的生活質(zhì)量，仍需要兩種傳統(tǒng)意義上的DMARD聯(lián)用，因?yàn)樗鼈兙哂袇f(xié)同作用。

相關(guān)不良反應(yīng)研究逐步深入

激素引起的不良反應(yīng)一直是令醫(yī)師擔(dān)憂的問題，但目前的系統(tǒng)評價(jià)表明，使用小劑量潑尼松(日劑量<7.5毫克)并不會(huì)引起人們所擔(dān)心的很多不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng)與劑量密切相關(guān)，一些不良反應(yīng)，如骨壞死、激素性肌病、激素性精神癥狀和胰腺炎在小劑量激素治療中罕見。

骨質(zhì)疏松癥是使用激素的一個(gè)非常明確的不良反應(yīng)。盡管骨質(zhì)疏松及骨折的、療程密切相關(guān)的，但是目前有證據(jù)表明，即使每天使用2.5毫克潑尼松，也會(huì)增加骨量丟失和骨折的危險(xiǎn)性。有研究提示，在服用糖皮質(zhì)激素的患者中，即使骨密度處于較高的水平，也較容易發(fā)生骨折，這說明糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨折可能并不完全與骨密度下降有關(guān)。值得高興的是，激素相關(guān)的骨質(zhì)疏松目前已經(jīng)可以被有效地預(yù)防。

為了進(jìn)一步增加糖皮質(zhì)激素的安全性和有效性，近年來，人們不斷改進(jìn)糖皮質(zhì)激素的品種和制劑類型。其中較為理想的為亞硝基糖皮質(zhì)激素(nitrosoglucocorticoids)和選擇性糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑。

另外一種策略為改變糖皮質(zhì)激素的劑型、工藝，使其釋放特性更符合人體生理節(jié)律。目前一種新的潑尼松控釋片已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，這種控釋片在臨睡前服用，服藥后4小時(shí)，藥物才逐步釋放，與傳統(tǒng)的即釋型糖皮質(zhì)激素相比服用更方便。德國Buttgereit報(bào)告了該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的情況，288例RA患者被隨機(jī)分成兩組，一組采用控釋的潑尼松，另一組采用傳統(tǒng)的潑尼松制劑，藥物劑量均為3~10毫克/天，觀察期為3個(gè)月，記錄與疾病活動(dòng)有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室和臨床指標(biāo)。

結(jié)果表明，用藥2周時(shí)控釋片組患者晨僵改善優(yōu)于普通制劑組10%。至用藥后3月，該優(yōu)勢更明顯，緩釋制劑組改善22.7%，而普通制劑組僅改善0.4%。作為炎性反應(yīng)標(biāo)志的IL-6水平，在緩釋制劑組中降低30%，而普通制劑組無變化。

為了預(yù)防激素相關(guān)性骨質(zhì)疏松，臨床常用鈣制劑、活性維生素D3、二磷酸鹽來預(yù)防性治療。本次年會(huì)上報(bào)告的一項(xiàng)研究顯示，1，25-二羥維生素D3類似物可抑制前致炎細(xì)胞因子(前破壞性細(xì)胞因子)IL-17的產(chǎn)生，且能夠抵抗糖皮質(zhì)激素對抗炎細(xì)胞因子(抗破壞細(xì)胞因子)IL-4的抑制作用。因此，1，25-二羥維生素D3類似物可能通過對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用增加糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，同時(shí)又可減輕糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨量丟失。

總之，近年來的實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究都強(qiáng)烈提示，糖皮質(zhì)激素在RA治療中的作用、地位以及它的長期療效值得我們關(guān)注。