抗HIV藥研發(fā)期待突破

藥物和疫苗被認(rèn)為是艾滋病治療的兩大有力武器，但是曾經(jīng)被寄予厚望的艾滋病疫苗的研發(fā)屢屢遇挫。失望之余，人們的目光重新轉(zhuǎn)回到抗HIV化學(xué)藥物的研發(fā)領(lǐng)域。近日，記者走訪了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院艾滋病研究中心主任張林琦教授。他介紹了目前國內(nèi)外抗HIV藥物的研發(fā)現(xiàn)狀，并對(duì)我國的抗HIV藥物研發(fā)工作提出了自己的建議。

耐藥日益嚴(yán)重給新藥研發(fā)施壓

張林琦教授介紹，目前，全球已經(jīng)上市的抗艾滋病病毒（HIV）化學(xué)藥已有30多種，按照藥物發(fā)揮作用的不同環(huán)節(jié)，大致可以分為四類：逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、膜融合抑制劑和整合酶抑制劑。其中，前兩類出現(xiàn)的比較早，在臨床使用的也比較廣泛，“雞尾酒療法”就是以之為基礎(chǔ)的。但是，令人擔(dān)憂的是，由于HIV具有較強(qiáng)的變異性，加之這些藥物的長期使用，近年來檢測(cè)到的抗藥性HIV越來越多。

“發(fā)達(dá)國家的艾滋病患者在進(jìn)行抗HIV治療之前，一般要進(jìn)行耐藥檢測(cè)。最近的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，沒有吃過任何抗HIV藥物的患者中，有15%發(fā)生了耐藥。”張林琦教授說。

國內(nèi)的耐藥情況也不容樂觀。據(jù)了解，中國疾病預(yù)防控制中心發(fā)表于2007年7月份《中國公共衛(wèi)生》雜志上的一項(xiàng)研究顯示，在我國某些地區(qū)，接受了兩年抗轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中有48.2%對(duì)常見的雞尾酒療法組合——齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(DDI)和奈韋拉平(NVP)顯示出了耐藥性。

目前，國外有些患者最多已經(jīng)使用了20多種抗HIV藥物，但由于HIV的抗藥性，使得其治療也變得越來越困難。而且，抗HIV藥物只能抑制HIV的復(fù)制，降低感染者體內(nèi)的病毒載量，而不能完全清除體內(nèi)的HIV。

張林琦認(rèn)為，尋找新藥或者對(duì)于原有藥物進(jìn)行優(yōu)化，目前已經(jīng)成為一項(xiàng)必須而且緊迫的任務(wù)。

進(jìn)入本世紀(jì)以來，又有一些抗HIV藥上市，如2003年上市的膜融合抑制劑以及2007年上市的CCR5抑制劑和整合酶抑制劑。這些藥物將顯著改變現(xiàn)有的HIV晚期治療不樂觀狀況，且會(huì)引發(fā)和帶動(dòng)更多的聯(lián)合治療新藥的產(chǎn)生。

去年獲批的默克公司的新藥Raltegravi是第一個(gè)整合酶抑制劑。整合酶是HIV將其遺傳物質(zhì)整合入人類染色體并進(jìn)行自我復(fù)制所必須的酶，而該藥物把整合酶作為靶點(diǎn)，通過抑制整合酶來阻止艾滋病病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)自我復(fù)制。

“從出現(xiàn)時(shí)間上看，整合酶抑制劑類和膜融合抑制劑的藥物是比較新的兩類抗HIV藥物，前者目前很受關(guān)注?！睆埩昼f。據(jù)悉，2007年全球在研的抗HIV藥物有40多種，大多數(shù)屬于整合酶抑制劑這一大類。

我國有望在膜融合抑制劑領(lǐng)域突破

張林琦教授介紹，目前我國應(yīng)用在臨床上的抗HIV藥大多是國產(chǎn)仿制藥物，尚沒有真正意義上我國原創(chuàng)的、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗HIV藥。國內(nèi)科研人員一直致力于新的抗HIV藥物的研究，近年也獲得了一些進(jìn)展。天津某企業(yè)基于HIV-1gp41融合蛋白的核心構(gòu)象的三維結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)出一種新的膜融合抑制劑——西夫韋肽，其臨床試驗(yàn)已經(jīng)取得階段性結(jié)果。目前，惟一一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的HIV-1膜融合抑制劑是2003年上市的羅氏公司的恩夫韋肽（T20），但同樣受耐藥問題的困擾。

今年2月份，張林琦教授的課題組在國際學(xué)術(shù)期刊《生物化學(xué)雜志（JBC）》上發(fā)表了對(duì)西夫韋肽的研究進(jìn)展。

他們的研究已經(jīng)證實(shí)，西夫韋肽抑制HIV-1介導(dǎo)的細(xì)胞和細(xì)胞融合過程呈劑量依賴的方式，并在多種帶有R5或X4表型的基因型的HIV-1分離株中，對(duì)大量的原始分離株和實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)株都顯示了強(qiáng)大的抗感染能力。值得注意的是，西夫韋肽對(duì)耐T20病毒株仍高度有效。西夫韋肽能以競(jìng)爭(zhēng)性抑制的方式有效地阻斷六螺旋功能結(jié)構(gòu)（6-HB）的形成，后者是HIV與宿主細(xì)胞膜融合時(shí)的關(guān)鍵功能結(jié)構(gòu)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，它的作用機(jī)制和T20并不相同。

西夫韋肽Ia期臨床研究在60名健康受試者中得到了很好的安全性、耐受性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)結(jié)果。受試者可耐受每天單劑量腹部皮下注射（5、10、20、30、40毫克），沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。西夫韋肽單次給藥和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，其消除半衰期分別為20.0±8.6小時(shí)和26.0±7.9小時(shí)。

張林琦認(rèn)為，與T20相比，西夫韋肽從半衰期、耐藥性、依從性方面均顯現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)，有希望成為一個(gè)理想的HIV-1膜融合抑制劑。了解，今年4月上旬，重慶一家制藥公司的一種膜融合抑制劑類藥物也獲得國家食品藥品管理局品批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

借鑒疫苗研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)

艾滋病疫苗研發(fā)的敗北，使得投入了太多的金錢用來研制和測(cè)試新產(chǎn)品的美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）——全世界艾滋病疫苗研究最大的投資者，遭受到了批評(píng)，NIH被指責(zé)在基礎(chǔ)研究上“太吝嗇”。

“NIH的攤子鋪得太大。”張林琦教授說。他認(rèn)為，我國的艾滋病疫苗和藥物研發(fā)應(yīng)該從此事件中吸取教訓(xùn)。

“這幾年，我國政府在艾滋病研究項(xiàng)目上投入加大，對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展當(dāng)然是好事，但是如何把這些資金作好，發(fā)揮應(yīng)有的作用，不重蹈NIH疫苗研發(fā)的覆轍，是需要我們認(rèn)真思考的問題?！彼f“這個(gè)時(shí)候正需要冷靜思考，在他們的失敗——也許還不能稱之為失敗的基礎(chǔ)上總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，吸取教訓(xùn)。這對(duì)于疫苗和藥物研發(fā)都會(huì)有益處?！?/p>

張林琦教授認(rèn)為，相對(duì)于艾滋病疫苗的研發(fā)被比喻為“在黑屋子里頭放槍”，抗HIV藥物研發(fā)的道路相對(duì)要明確地多?！澳壳埃滩∫呙缪邪l(fā)的情況如同要去爬山，但是山的方向還不甚明了，而藥物研發(fā)至少是看見了那座山，雖然山峰陡峭，路途艱險(xiǎn)，但是我們已經(jīng)開始攀登?！彼蜗蟮卮蛄艘粋€(gè)比方。

“橫向比較，相對(duì)于其他疾病，艾滋病的基礎(chǔ)研究可以說走在前面，但是臨床治愈的難題仍然沒有解決?！彼f，“無疑，艾滋病的基礎(chǔ)研究還要加強(qiáng)。”

加強(qiáng)學(xué)科以及科研機(jī)構(gòu)的合作共享也是張林琦教授強(qiáng)調(diào)的觀點(diǎn)。他除了在協(xié)和的艾滋病研究中心任職外，還同時(shí)任清華大學(xué)艾滋病綜合研究中心的常務(wù)副主任，“為什么叫綜合研究中心？”他在采訪中特別強(qiáng)調(diào)：“從某種意義上上說，艾滋病的問題并非單純的科學(xué)問題，而是一個(gè)社會(huì)問題，甚至經(jīng)濟(jì)問題?！彼忉?，對(duì)于艾滋病的防治來講，合作并非僅僅局限于科學(xué)界，包括政府、企業(yè)、媒體等各個(gè)方面都需要積極參與進(jìn)來，發(fā)揮自己應(yīng)有的作用。