治療狼瘡性腎炎應(yīng)考慮病理分型——多種新型免疫抑制劑可供選擇

狼瘡性腎炎（LN）是我國(guó)最常見(jiàn)的繼發(fā)性腎小球腎炎之一，其臨床診治十分復(fù)雜。在日前召開(kāi)的首屆中國(guó)腎臟內(nèi)科醫(yī)師年會(huì)上，上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院陳楠教授就說(shuō)：“能掌握狼瘡性腎炎的話，基本上就掌握了一部腎臟病學(xué)?！彼赋觯瑢?duì)此病要考慮病理分型，重視個(gè)體化治療；生物性免疫抑制劑治療此病具有廣闊的應(yīng)用前景。

根據(jù)病理分型進(jìn)行個(gè)體化藥物治療

據(jù)統(tǒng)計(jì)，約3%~9%系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者以腎臟受累為惟一首發(fā)表現(xiàn)。出現(xiàn)腎臟損害臨床表現(xiàn)者占SLE患者的35%~90%；如果結(jié)合免疫病理檢查，則幾乎所有SLE患者均有不同程度的腎臟受累。

按照病理類型，LN可分為六類。陳楠教授指出，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)、腎組織病理類型制定不同的治療方案。腎組織病理類型有助于判斷預(yù)后和制定治療方案，合理地選擇免疫抑制劑。

對(duì)無(wú)明顯腎臟受累表現(xiàn)、腎組織病呈I型（微小病變性）者，如僅有免疫血清學(xué)檢查異常，一般不需要強(qiáng)有力的激素和免疫抑制劑治療，建議密切隨訪病情變化。有皮膚或關(guān)節(jié)病變時(shí)可給予羥氯喹；

對(duì)臨床呈輕型伴全身輕度表現(xiàn)、病理呈II型（系膜增生性）者，給予中小劑量激素；

對(duì)III型（局灶性）中活動(dòng)性病灶較局限的病例采用中等劑量激素治療效果較好，而對(duì)較嚴(yán)重的III型病例，則采用與IV型相同的方法；

對(duì)III型和IV型（彌漫性），在活動(dòng)指數(shù)高時(shí)應(yīng)分階段（誘導(dǎo)期和維持期）治療，對(duì)于有彌漫增生性損害和急性腎功能衰竭者，誘導(dǎo)期給予大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療；

對(duì)單純V型（膜性）一般不主張大劑量激素治療，多根據(jù)腎外表現(xiàn)調(diào)整激素劑量；

對(duì)VI型（晚期硬化性）病理以硬化為主，活動(dòng)指標(biāo)不顯著時(shí)，以小劑量激素維持即可。

多種新型免疫抑制劑可供選擇

糖皮質(zhì)激素合并環(huán)磷酰胺（CTX）作為傳統(tǒng)的治療方案挽救了許多LN患者的生命，但部分重癥LN采用傳統(tǒng)方法治療無(wú)效。近年來(lái)有關(guān)LN的新藥臨床研究不斷開(kāi)展，陳楠教授介紹了其中具有較顯著的作用的幾類新型免疫抑制劑。

嗎替麥考酚酯（MMF）治療LN成為近年的熱點(diǎn)之一，多項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，無(wú)論在誘導(dǎo)治療階段還是維持治療階段，MMF與CTX相比療效相當(dāng)，而肝功能損害、骨髓抑制、性腺抑制等不良反應(yīng)較少。陳楠教授認(rèn)為，MMF治療LN的適應(yīng)證為IV型LN以及其他類型中有活動(dòng)病變者，它對(duì)以血管病變?yōu)橹鞯牟±眍愋童熜ё畲_切。此外，由于種族差異的存在，亞洲患者采用MMF治療的劑量不宜過(guò)大。不良反應(yīng)包括輕微脫發(fā)、腹瀉及感染等，帶狀皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒感染較常見(jiàn)，多發(fā)生于用藥2~3個(gè)月時(shí)。因此，在此階段尤其應(yīng)嚴(yán)密觀察患者的體溫和呼吸道癥狀，一旦有感染跡象則立即將MMF減量或停用。

環(huán)孢素A（CsA）是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，但眾多不良反應(yīng)如肝損、腎毒性、高血壓等在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。它一般不作為L(zhǎng)N治療的首選藥物，但在糖皮質(zhì)激素合并CTX治療無(wú)效時(shí)可以使用，使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度及時(shí)調(diào)整藥物劑量，同時(shí)密切觀察肝腎功能指標(biāo)。

他克莫司（FK506）免疫抑制作用為CsA的10~100倍，不良反應(yīng)與CsA類似，但相對(duì)較輕，少數(shù)患者可發(fā)生糖代謝異常引起血糖升高。陳楠教授在一項(xiàng)FK506與CTX治療LN的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506減少蛋白尿作用早于CTX，用藥第四周尿蛋白即顯著下降，血白蛋白隨之明顯上升，而兩組患者的腎功能、血糖、血脂及明顯差異，觀察1年期間未見(jiàn)FK506組出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。但在應(yīng)用過(guò)程中仍應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，根據(jù)濃度調(diào)整藥物劑量。

來(lái)氟米特（LEF）系新型異惡唑類免疫抑制，早期僅用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，近年來(lái)治療SLE和LN也取得了一定進(jìn)展。它可顯著降低患者的疾病活動(dòng)度，尤其是對(duì)以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的SLE療效確切。LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素作為活動(dòng)性增殖型LN的誘導(dǎo)治療效果與CTX相當(dāng)，患者的耐受性也較好，主要不良反應(yīng)有皮疹、脫發(fā)、腹瀉、白細(xì)胞減少和肝酶升高等。但其療效和安全性尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。

生物性免疫抑制劑應(yīng)用前景廣闊

陳楠教授指出，生物性免疫抑制劑可能是未來(lái)LN治療藥物發(fā)展的重要趨勢(shì)之一，具有廣闊的應(yīng)用前景。

抗CD20單抗（利妥昔單抗）是一種人鼠嵌合抗體，對(duì)難治性SLE如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、血液系統(tǒng)及血管炎有效。臨床研究表明，利妥昔單抗可明顯改善SLE疾病活動(dòng)度，減少LN患者尿蛋白，改善腎臟病理。利妥昔單抗用于人體可發(fā)生注射反應(yīng)、產(chǎn)生人抗嵌合物抗體，但未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。

SLE是一種B細(xì)胞功能亢進(jìn)的疾病，B細(xì)胞需由活化的T細(xì)胞來(lái)激活，而T細(xì)胞活化所需要的共刺激信號(hào)包括B細(xì)胞刺激因子和CTLA-4等。前者人源化單抗治療SLE的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中；后者已證實(shí)可減少狼瘡鼠的尿蛋白并延長(zhǎng)其生存期，對(duì)SLE患者的I期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

腫瘤壞死因子（TNF）α抗體是否適合用于SLE的治療尚存在爭(zhēng)議，因?yàn)樵陬愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，該抗體可以誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生。其他一些細(xì)胞因子抗體在SLE治療中的作用尚在研究中。

LN是亞洲人的高發(fā)病，目前有越來(lái)越多的新藥可被選擇用來(lái)治療，然而我國(guó)還沒(méi)有大規(guī)模的研究和隨訪資料。陳楠教授提出，要對(duì)近年來(lái)被廣泛的新型免疫抑制劑包括生物性免疫抑制劑的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。