聯(lián)合用藥可使更多冠心病患者膽固醇達(dá)標(biāo)

血漿膽固醇水平是冠心病危險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因素，血漿膽固醇升高，則冠心病的發(fā)病率及死亡率升高。高膽固醇血癥是冠心病的主要可調(diào)整因素之一，降低膽固醇水平可降低冠心病事件的發(fā)生率。根據(jù)全美膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)的成人治療專門小組III(ATPIII)指南推薦的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）治療目標(biāo)，對(duì)于患有冠心病或冠心病等危癥的患者，LDL-C治療目標(biāo)為<100毫克/分升；無冠心病或冠心病等危癥，但至少存在兩個(gè)危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)<130毫克/分升；無冠心病或冠心病等危癥，危險(xiǎn)因素少于兩個(gè)的患者應(yīng)<160毫克/分升。

他汀類藥物應(yīng)用的局限性

在過去50年間，已經(jīng)開發(fā)出了多種代表不同調(diào)脂治療策略的藥物。1955年，煙酸成為首個(gè)調(diào)脂治療藥物；1961年膽汁酸鰲合劑上市；1967年貝特類藥物上市。但這些藥物或副作用大或費(fèi)效比低，臨床使用情況并不理想。直到1987年，代表血脂異常治療新進(jìn)展的他汀類藥物問世，并開始廣泛用于臨床治療。然而，根據(jù)我國第二次血脂治療現(xiàn)狀的調(diào)研結(jié)果顯示，在使用他汀類藥物治療的冠心病患者中，達(dá)到治療目標(biāo)LDL-C<100毫克/分升的高?；颊吆蚅DL-C<70毫克/分升的極高危患者比例分別只有39%和23%。

隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷積累，NCEPATPIII指南對(duì)LDL-C的治療目標(biāo)也向著“更低一些更好”的方向推進(jìn)。然而，在使用他汀類藥物治療的患者中，大部分未能達(dá)到LDL-C治療目標(biāo)，這是為什么呢？

他汀類藥物主要抑制肝臟膽固醇的合成,其療效具有劑量依賴性，要增強(qiáng)LDL-C的降低效果，需要加大治療劑量?？墒?，任何一種他汀類藥物均存在“6規(guī)律”，即藥物劑量加倍，LDL-C僅進(jìn)一步降低約6％。也就是說，他汀類藥物在初始劑量后采用翻倍劑量進(jìn)行治療所獲得的進(jìn)一步治療效果相對(duì)較小。不僅如此，隨著他汀類藥物劑量的增加，不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性也隨之上升，大劑量他汀類藥物治療會(huì)導(dǎo)致相當(dāng)多患者的肝酶水平超過正常上限的3倍以上，比如阿托伐他汀的劑量由40毫克增加至80毫克時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者比例由0.6％上升至2.3%。

抑制吸收降低血漿膽固醇的新途徑

人體內(nèi)膽固醇有兩個(gè)主要來源，即肝臟合成和腸道吸收。腸道吸收的膽固醇來源于飲食和膽汁，在每天進(jìn)入腸道的1300~1700毫克膽固醇中，大約一半被吸收。膽固醇在腸腔內(nèi)被膽汁酸乳化形成混合脂質(zhì)微團(tuán)（膽固醇微團(tuán)），微團(tuán)將脂質(zhì)由腸腔運(yùn)送至腸黏膜表面，經(jīng)腸道細(xì)胞吸收后游離膽固醇被酯化并裝配成乳糜微粒(CMs)分泌入淋巴，繼而進(jìn)入血液。

降膽固醇藥物可作用于這個(gè)過程中的多個(gè)環(huán)節(jié)：樹脂類藥物提高糞便膽汁酸物固醇則干擾膽固醇微團(tuán)的形成。由于膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NPC1L1）參與膽固醇從腸腔進(jìn)入腸黏膜上皮細(xì)胞的過程，因此NPC1L1抑制劑可在此環(huán)節(jié)阻斷膽固醇的吸收。

依折麥布是膽固醇吸收抑制劑中的首個(gè)藥物，分布于小腸的刷狀緣抑制NPC1L1，阻止膽固醇由腸腔吸收進(jìn)入小腸細(xì)胞中。依折麥布在小腸或肝臟經(jīng)飽和葡萄糖醛酸途徑代謝后轉(zhuǎn)化為依折麥布－葡萄糖醛酸，向膽汁中轉(zhuǎn)移，再向小腸道腔內(nèi)排泄，接受脫飽和后再吸收，然后重復(fù)這樣的肝腸循環(huán)。原藥和代謝物均能抑制膽固醇吸收，而且代謝物比原藥能更有效地抑制膽固醇吸收。通過肝腸循環(huán)，葡萄糖醛酸代謝物反復(fù)運(yùn)送至腸道，從而延長藥物的作用時(shí)間，減少膽固醇由腸道向肝臟的運(yùn)輸，減少肝臟膽固醇的儲(chǔ)存并增加膽固醇由血液中清除。有研究表明，與安慰劑比較，依折麥布顯著抑制腸道54％的膽固醇吸收，而不影響膽酸和脂溶性維生素的吸收，同時(shí)具有良好的安全性和耐受性。

聯(lián)合治療是方向

依折麥布作為膽固醇吸收抑制劑類調(diào)脂藥，與他汀類藥物的作用機(jī)理互補(bǔ)。兩者聯(lián)用，可同時(shí)抑制膽固醇的吸收和合成兩個(gè)來源，從而起到強(qiáng)效降低膽固醇的作用。有研究顯示聯(lián)合用藥比單用他汀類藥物可進(jìn)一步降低LDL-C水平達(dá)18%~24%。在患有冠心病或冠心病等危癥的患者中，依折麥布聯(lián)合他汀類藥物治療的LDL-C達(dá)標(biāo)率近70％，而單用他汀類藥物治療的患者僅為17％。

依折麥布聯(lián)合他汀類藥物治療的適應(yīng)人群：在標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物治療下不能達(dá)標(biāo)的患者，尤其是高危/極高?；颊?；不能耐受或僅能耐受小劑量他汀類藥物治療的患者，如出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、肌炎、肌病等；特殊人群患者，如家族性高膽固醇血癥患者、純合子谷甾醇血癥患者。

冠心病患者強(qiáng)化降脂的最終目的是在療效與不良反應(yīng)中取得平衡，達(dá)到挽救生命的目的。依折麥布聯(lián)合他汀類藥物治療雙重抑制膽固醇的合成和吸收，較他汀類單藥治療更有效降低LDL-C，可幫助更多患者治療達(dá)標(biāo)。