超聲微泡造影劑介導(dǎo)藥物開辟腫瘤治療新途徑

隨著人類基因組計劃的完成，人們把根治許多難治性疾病的希望寄托在基因藥物上。但是當(dāng)前基因治療存在許多尚未解決的問題，如缺乏安全、有效、有組織特異性和靶向性的基因轉(zhuǎn)載系統(tǒng)，缺乏穩(wěn)定的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄后的宿主反應(yīng)等。而且目前基因?qū)氲姆绞蕉酁閷⒛康幕蛑苯幼⑸溆诎薪M織，存在有創(chuàng)性和轉(zhuǎn)導(dǎo)量低等缺陷，使其臨床應(yīng)用受到限制。近年來，一種通過超聲微泡造影劑攜帶基因或藥物以治療疾病的新技術(shù)引起人們的關(guān)注。

超聲造影劑攜手基因藥物

重慶醫(yī)科大學(xué)超聲影像學(xué)研究所所長王志剛教授解釋，研究已經(jīng)證實(shí)，通過超聲波破壞微泡造影劑可作為一種新型的基因或藥物定位釋放技術(shù)，為疾病的基因治療提供了一種無創(chuàng)、高效、簡便的方法。其基本原理為聲場內(nèi)的超聲波破壞微泡造影劑后，其產(chǎn)生的空化或機(jī)械效應(yīng)可使細(xì)胞膜通透性增加，并致直徑≤7微米的微血管破裂，內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬，從而使靶基因或藥物通過破裂的微血管和內(nèi)皮細(xì)胞間隙到達(dá)組織細(xì)胞內(nèi)，同時，利用超聲波在特定時間和空間內(nèi)擊碎靶組織內(nèi)的微泡，提高治療的靶向性，增大基因或藥物在局部的濃度，增強(qiáng)其療效，同時又降低基因或藥物在到達(dá)病灶前的損耗，并降低對正常組織的毒副作用。更為有利的是：超聲檢測可實(shí)時同步提供解剖結(jié)構(gòu)、血流和血流灌注功能及代謝等組織器官的病理生理信息。超聲組織定征可反映組織的某些特性。組織聲學(xué)造影可對局部組織血流量進(jìn)行量化測定，因此可通過觀察疾病治療前后的聲像圖的改變來評價基因或藥物治療的效果。可以說，超聲攜手基因或藥物，為臨床提供了一種將疾病的診斷、治療、隨訪有機(jī)結(jié)合的簡便方法。

王志剛介紹，他們對超聲微泡造影劑促進(jìn)基因或藥物釋放的機(jī)制進(jìn)行了探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超聲在破壞微泡的過程中，會使細(xì)胞膜上出現(xiàn)可逆小孔。他們還發(fā)現(xiàn)，一定能量的超聲破壞微泡可以促進(jìn)基因轉(zhuǎn)染或者藥物釋放，但是能量過大時，則會使組織受損傷。他們進(jìn)行的生物學(xué)效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，一定能量的超聲和微泡對質(zhì)?；蜃饔煤蟛粫鹳|(zhì)粒結(jié)構(gòu)的改變，對基因沒有破壞作用，而在1.0~2.0瓦/平方厘米，1兆赫茲的能量條件下，可以引起明顯的紅細(xì)胞滲出和血管滲血，但不破壞局部組織結(jié)構(gòu)，是相對理想的超聲作用條件。目前，他們正在進(jìn)一步開展連續(xù)研究，以探索最佳的靶向治療新方法。

目前，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）基因已經(jīng)被證明有很強(qiáng)的促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分裂的作用，少量的VEGF表達(dá)仍能發(fā)揮治療缺血性疾病的作用。重慶醫(yī)科大學(xué)超聲影像學(xué)研究所的研究人員已經(jīng)進(jìn)行了超聲微泡造影劑介導(dǎo)VEGF基因轉(zhuǎn)染大鼠心肌的實(shí)驗(yàn)研究。他們發(fā)現(xiàn)，采用超聲微泡造影劑介導(dǎo)的VEGF基因轉(zhuǎn)染，能明顯增強(qiáng)大鼠心肌組織VEGF蛋白的表達(dá)，并可促進(jìn)缺血心肌組織新生血管。

新型超聲造影劑層出不窮

近年來，超聲造影劑的研制取得了明顯進(jìn)展。一方面，由于造影劑微泡的直徑縮?。?8微米），使其能經(jīng)外周靜脈注射后通過肺循環(huán)最終到達(dá)靶器官和靶組織，實(shí)現(xiàn)感興趣區(qū)組織回聲增強(qiáng)；另一方面，造影劑微泡的穩(wěn)定性有一定的提高，可以觀察到造影劑在感興趣區(qū)的組織中的情況。各類新型的造影劑，如白蛋白、脂質(zhì)、表面活性劑類，以及具有廣闊前景的高分子材料的造影劑相繼出現(xiàn)。

王志剛教授負(fù)責(zé)的課題組已經(jīng)成功研制出高分子材料合成的聚乳酸/羥基乙酸（PLGA）。這種微泡造影劑具有以下特點(diǎn)：微泡均勻度極好；可以根據(jù)需要將微泡直徑從數(shù)百納米調(diào)整至數(shù)微米；可以實(shí)現(xiàn)基因或者藥物的緩釋；可以包裹基因藥物，制成靶向超聲微泡造影劑。

單純超聲亦可治療腫瘤

據(jù)王志剛介紹，腫瘤滋養(yǎng)血管在惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。一些研究發(fā)現(xiàn)，用低功率超聲破壞微泡可引起腫瘤血管栓塞，在體外實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)超聲破壞微泡可使腫瘤細(xì)胞發(fā)生溶解和凋亡，這為惡性腫瘤的治療提供了一種無需加入基因或藥物，而只用超聲破壞微泡的簡便、無創(chuàng)、有效的方法。

王志剛認(rèn)為，隨著影像學(xué)逐漸向分子影像學(xué)發(fā)展，超聲分子影像學(xué)這一概念也應(yīng)當(dāng)被明確提出來。它是將分子生物學(xué)、物理化學(xué)以及材料學(xué)等與超聲相結(jié)合的一門學(xué)科，攜基因或藥物超聲微泡造影劑的研究就屬于這一范疇。隨著超聲技術(shù)的不斷完善，超聲微泡造影劑將在疾病的診斷和治療中發(fā)揮更大的作用。