中醫(yī)臨床研究問題與對策

長期以來，以辨證論治為主要特點和診療模式的中醫(yī)臨床研究水平難以提高一直是業(yè)內(nèi)人士關(guān)注的熱點之一。1月7日，“中醫(yī)臨床療效評價、共性技術(shù)與數(shù)據(jù)管理研究”專家委員會在中國中醫(yī)科學(xué)院成立，表明中醫(yī)界正在加快解決這一問題的步伐——

問題1：科研設(shè)計存在缺陷

中醫(yī)藥的臨床試驗是近20年才開始的。近10年來，國內(nèi)期刊文獻(xiàn)中發(fā)表的中醫(yī)藥臨床試驗學(xué)術(shù)論文數(shù)量逐漸增多。隨機對照試驗是目前國際上公認(rèn)的評價干預(yù)措施效果的金標(biāo)準(zhǔn)方案，可用于評價兩種干預(yù)措施的優(yōu)劣、確定某種干預(yù)措施的利弊、證實某種干預(yù)措施的有效性和安全性；多中心、雙盲、隨機對照臨床試驗是其發(fā)展趨勢。自20世紀(jì)90年代以來，我國學(xué)者在中醫(yī)的臨床研究中引入了臨床流行病學(xué)的方法，我國最新的《新藥審批辦法》中也規(guī)定中藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗應(yīng)采用隨機對照的方法。

然而，據(jù)長期從事流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)研究的北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授劉建平介紹，通過對我國發(fā)表的中醫(yī)藥隨機對照臨床試驗的質(zhì)量評價發(fā)現(xiàn)，這些試驗中的大多數(shù)存在設(shè)計缺陷。如極少有大規(guī)模、多中心或隨機雙盲安慰劑對照試驗；“隨機”概念的誤用或濫用，采用的多是不嚴(yán)格隨機對照；樣本量很多不根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求事先估算；中藥試驗的對照設(shè)置不合理，如僅設(shè)置中藥與中藥比較的臨床試驗；療效評價指標(biāo)選擇不恰當(dāng)，尤其對長期隨訪的終點“硬”指標(biāo)，如病死率、致殘率等應(yīng)用不夠；對臨床安全性觀察不夠，尤其是長期臨床應(yīng)用的耐藥性和毒副作用等。

北京醫(yī)科大學(xué)流行病學(xué)教研室曾對國內(nèi)28種中醫(yī)藥學(xué)術(shù)期刊在1976～1996間年發(fā)表的2938篇中醫(yī)藥隨機對照試驗文章進(jìn)行檢索分析，發(fā)現(xiàn)這些試驗在隨機分組方法的描述、盲法的使用、依從性、療效的定義等方面都存在問題。四川大學(xué)華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學(xué)中心也曾對1995～2000年發(fā)表在11種地方性中醫(yī)藥期刊(共66卷、390期)上的全部文章，采用手工逐期逐頁鑒定，篩選出臨床研究類文獻(xiàn)，而后對其試驗設(shè)計、隨機方法、盲法、組間可比性描述、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)、療效判定指標(biāo)明確與否，以及樣本含量、統(tǒng)計方法、主要結(jié)果與不良結(jié)果的描述、隨訪和結(jié)論推薦與否等進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這11種期刊6年間共發(fā)表了22739篇臨床研究，其中有隨機對照試驗（RCT）的1416篇（占6.23%）。在這1416篇論文中，只有2.68%對隨機方法進(jìn)行了描述，65.96%設(shè)有可比性對照研究，58.47%描述了診斷標(biāo)準(zhǔn)，13.91%有納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，僅有6.29%報告了不良反應(yīng)。

問題2：試驗過程的質(zhì)量控制沒有保證

許多中醫(yī)臨床研究人員都有這樣的體會，雖然進(jìn)行了科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲性O(shè)計，但這些設(shè)計思路有時并未在實際工作中得以完全落實，導(dǎo)致試驗的可靠性受到質(zhì)疑。中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院的翁維良教授在由《中國醫(yī)藥報》去年主辦的“中醫(yī)藥科研設(shè)計高級論壇”上指出，未對試驗過程進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制是影響中醫(yī)臨床研究水平的又一重要因素。他舉例說，2004年世界衛(wèi)生組織官員在聽取中醫(yī)藥治療SARS的研究報告時，著重關(guān)注的問題之一就是如何控制試驗過程中有可能產(chǎn)生的偏倚問題。目前中醫(yī)藥臨床研究中存在的影響試驗質(zhì)量的因素主要包括未嚴(yán)格使用隨機抽樣和隨機分配方法造成選擇性偏倚；試驗對象的選擇、排除不準(zhǔn)確，受到人為因素的影響；未能很好地使用盲法導(dǎo)致測量偏倚；試驗過程過多地受到機遇因素的影響；未能通過配對及統(tǒng)計分層分析法以避免或處理混雜因素；未能采取有有效措施如加強醫(yī)學(xué)知識教育，改善醫(yī)療服務(wù)環(huán)節(jié)等，以提高患者的依從性，導(dǎo)致脫失病例過多等等。

問題3：缺乏適合中醫(yī)特點的臨床研究方法

很多中醫(yī)界人士都有這樣的疑惑：一些原本臨床應(yīng)用效果極佳的方藥，在采用流行病學(xué)的DME（臨床科研設(shè)計、衡量、評價）方法進(jìn)行臨床觀察時，其效果并不如實際應(yīng)用那樣好；而試驗效果較好的臨床研究又往往嚴(yán)格度不夠。這也是許多不了解中醫(yī)的人否認(rèn)中醫(yī)藥療效的重要原因之一。難道，真的如表面現(xiàn)象所見，中醫(yī)藥的療效經(jīng)不住高水平的臨床試驗的驗證嗎？

對此，中國中醫(yī)科學(xué)院副院長劉保延給出了否定的答案。他認(rèn)為，辨證論治個體化治療是中醫(yī)的特色優(yōu)勢，也是中醫(yī)取得療效的關(guān)鍵。辨證論治是以人體狀態(tài)調(diào)整為導(dǎo)向，證治效緊密相關(guān)的一種整體、動態(tài)、個體化的復(fù)雜干預(yù)的過程。在治療過程中更加注重個體，治療變異大，治療方法可能因人、因時、因地而不同。這與注重群體共性規(guī)律，在治療過程中強調(diào)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的西醫(yī)學(xué)有很大差異。因此，雖然DME的價值已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)可，但不可否認(rèn)的是，源于西醫(yī)學(xué)的這種方法由于缺乏對個體化診療、對人體狀態(tài)調(diào)節(jié)以及復(fù)雜干預(yù)設(shè)計方法及評價標(biāo)準(zhǔn)，并不能完全適合中醫(yī)學(xué)的特點，滿足中醫(yī)辨證論治臨床評價的需求。

劉保延介紹說，中醫(yī)在臨床過程中往往采用復(fù)合干預(yù)手段，以中風(fēng)為例，在治療過程中往往采用湯劑、針灸、成藥、西藥、按摩、功能鍛煉等多種方法，而目前臨床流行病學(xué)的臨床研究方法對復(fù)雜干預(yù)隨機對照試驗的設(shè)計還沒有符合臨床觀察的、成熟的方案。另外，像針灸這樣的治療手段其作用取得本身就涉及到穴位、刺激與人體狀態(tài)等多方面因素，應(yīng)該是一種復(fù)雜干預(yù)，如果用簡單干預(yù)的方法進(jìn)行臨床試驗的設(shè)計，其結(jié)論就很難客觀。

問題4：缺乏適合中醫(yī)特點的療效評價方法

劉保延指出，臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)重視客觀指標(biāo)，強調(diào)盡量以終點指標(biāo)和重大事件作為療效評價指標(biāo)。而這些指標(biāo)大多是圍繞“病”的概念從生物學(xué)、從醫(yī)生的角度所確定的指標(biāo)，對判斷疾病的轉(zhuǎn)歸變化有較好的作用，但卻并不完善。如何從患者“人”的角度、從照顧患者的角度，建立評價指標(biāo)已經(jīng)越來越受到人們的重視。尤其對許多慢性多因素、復(fù)雜性疾病，一旦病理變化形成很難逆轉(zhuǎn)，需要終身的治療和康復(fù)，這些病的理化客觀指標(biāo)不敏感，而在終點指標(biāo)或重大事件發(fā)生之前，患者的自我感受、照顧者的感受以及經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)對干預(yù)措施作用的評價就顯得尤為重要。

中醫(yī)學(xué)辨證論治以人體狀態(tài)的調(diào)整為導(dǎo)向，減輕患者自覺癥狀，提高患者生存質(zhì)量，是中醫(yī)藥療效的特點之一。仍以中風(fēng)為例，由于患者功能恢復(fù)時間很長，因此在功能恢復(fù)過程中雖然沒有發(fā)生復(fù)發(fā)、再加重等重大事件，但失眠、便秘等癥狀卻令患者十分痛苦，也加重了家屬的護(hù)理工作，而中醫(yī)藥恰恰在改善這些癥狀方面效果明顯。所以加強基于患者報告的結(jié)局指標(biāo)（PRO）的研究，對于中醫(yī)臨床療效評價就顯得更加緊迫和重要。

對策1：推進(jìn)中醫(yī)臨床研究標(biāo)準(zhǔn)化

由國家中醫(yī)藥管理局公布的《中醫(yī)臨床研究發(fā)展綱要》（試行）中指出，中醫(yī)臨床研究的關(guān)鍵是加強中醫(yī)臨床科研設(shè)計的科學(xué)性、實驗的嚴(yán)密性、管理的規(guī)范性，遵循隨機、對照、盲法和重復(fù)的原則，按照DME方法的要求進(jìn)行臨床科研設(shè)計，以保證研究結(jié)果的真實性，提高中醫(yī)臨床研究水平。

劉保延也認(rèn)為，推進(jìn)中醫(yī)臨床研究方法學(xué)的普及和應(yīng)用是當(dāng)前提高中醫(yī)臨床研究水平的關(guān)鍵之一。因此，在中醫(yī)藥的臨床研究中引入、改進(jìn)并推行DME等臨床研究的方法勢在必行。DME是臨床流行病學(xué)原理和方法的高度概括，同時也汲取了相關(guān)學(xué)科如運籌學(xué)、社會學(xué)和心理學(xué)的最新成果，它是訓(xùn)練臨床醫(yī)生設(shè)計高質(zhì)量的隨機對照試驗和其他類型的臨床試驗的關(guān)鍵。

但他同時指出，雖然隨機對照試驗及其相關(guān)方法對中醫(yī)藥學(xué)的科學(xué)研究具有普遍的指導(dǎo)意義，但中醫(yī)藥不能完全照搬西醫(yī)藥臨床研究的DME方法，而應(yīng)積極展開方法學(xué)研究，在保持中醫(yī)辨證論治、個體化診療特色的基礎(chǔ)上對其進(jìn)行改進(jìn)，使之適合中醫(yī)藥的特點。他認(rèn)為，為了達(dá)到確切評價受試方藥治療效能的目的，“病證結(jié)合”應(yīng)成為中藥臨床試驗的重要模式，即以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病為起點確定研究病例入選標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)，在治療上采用辨證論治的個體化治療，采用中西醫(yī)統(tǒng)一的療效標(biāo)準(zhǔn)。值得重視的是，由于疾病的發(fā)生是機體與外環(huán)境及機體內(nèi)部各系統(tǒng)之間的生理功能和相互之間的關(guān)系發(fā)生紊亂的過程，因此臨床上患病個體所表現(xiàn)的臨床證候常常是復(fù)合性的證候或以一個證候為主、兼夾其它證候，而以單一證候形式出現(xiàn)則甚少見，這種情況在慢性疾病中尤為常見。這時，必須把復(fù)合證候作為一個“整體”來看待。也就是說，合格的受試對象都應(yīng)該具有這一復(fù)合證候的特征，這才符合臨床試驗中對受試者“同質(zhì)性”的要求。如果把復(fù)合證候分拆為若干個單一證候，以每個單一證候都作為適應(yīng)證，有悖于受試者“同質(zhì)性”的原則，必然會降低受試方藥的效能。

對策2：嚴(yán)格過程的質(zhì)量控制

有了好的設(shè)計思路，還要控制研究的質(zhì)量，中醫(yī)藥臨床研究的水平才能夠得以保證。劉保延指出，中醫(yī)藥臨床研究可參照《藥品臨床試驗管理規(guī)范》(GCP)來嚴(yán)格試驗過程的質(zhì)量控制。GCP是規(guī)范藥品臨床試驗全過程的法規(guī)要求，可以有效地保證臨床試驗的結(jié)果科學(xué)可靠。我國從1983年開始進(jìn)行GCP基地建設(shè)，有力地推動了臨床研究水平的提高。同樣，我國的中醫(yī)藥科研工作者需要發(fā)揮集體的智慧，根據(jù)中醫(yī)臨床評價的特點來完善GCP，使之更加適合中醫(yī)藥臨床評價的需求。醫(yī)學(xué)論理學(xué)是臨床評價的核心，保護(hù)受試者權(quán)益應(yīng)在中醫(yī)藥的臨床研究中受到高度重視。

此外，劉保延認(rèn)為，影響臨床試驗水平的另一個重要因素是參與研究人員的專業(yè)素養(yǎng)。臨床試驗的設(shè)計、信息搜集、數(shù)據(jù)管理、評價等均要由相應(yīng)的人員來完成，因而不可避免地會受到人為因素的影響。目前，在我國中醫(yī)藥從業(yè)人員中，了解中醫(yī)藥診療特點同時又精確掌握現(xiàn)代流行病學(xué)研究方法的人才較為缺乏。臨床研究的工作主要由臨床醫(yī)生來承擔(dān)，因此需對臨床醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn)，培養(yǎng)專業(yè)化、高水平的臨床研究人才，把人為因素對試驗的影響降至最低也是提高中醫(yī)藥臨床研究水平的重要手段。另外，急需在國內(nèi)中醫(yī)院校教學(xué)中，尤其是針對研究生教育中開設(shè)臨床流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、計算機文獻(xiàn)檢索、循證醫(yī)學(xué)的課程，為建立人才梯隊奠定基礎(chǔ)。同時吸引更多的多學(xué)科人才加入中醫(yī)藥臨床評價的隊伍，也是快速提高中醫(yī)藥臨床評價水平的措施之一。

對策3：推進(jìn)循證醫(yī)學(xué)理念

劉建平認(rèn)為，循證醫(yī)學(xué)循求證據(jù)的理論與中醫(yī)學(xué)不謀而合。循證醫(yī)學(xué)的方法可用于中醫(yī)證候診斷的客觀化研究、中藥和中醫(yī)療法的療效、安全性和成本費用的評價，以及評價指標(biāo)體系的建立；能夠以客觀的證據(jù)取得國際上的認(rèn)同，從而在更大范圍內(nèi)發(fā)展中醫(yī)藥學(xué)。

劉建平指出，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)理念，在中醫(yī)藥研究中開展國際認(rèn)可的、高質(zhì)量的隨機安慰劑對照試驗；對現(xiàn)有的好質(zhì)量的臨床試驗加以收集和整理，根據(jù)不同的療法和病種建立相應(yīng)的療效資料庫，促進(jìn)國際交流與傳播；采用系統(tǒng)性評價的方法對以往發(fā)表的臨床試驗尤其是隨機臨床試驗進(jìn)行薈萃分析，為中醫(yī)藥走向世界提供確鑿的科學(xué)證據(jù)等，將有效提高中醫(yī)臨床研究的水平。但他也指出，作為一門新興學(xué)科，循證醫(yī)學(xué)也非萬能靈方。循證醫(yī)學(xué)對臨床研究的證據(jù)進(jìn)行了分級，目前公認(rèn)的最高等級的證據(jù)就是RCT。然而，對于中醫(yī)辨證論治提倡的個體化治療，RCT并不完全適用。這就需要我國的中醫(yī)藥工作者積極開展方法學(xué)研究，引入其他較高級別的適合中醫(yī)藥特點的證據(jù)，如單個病例對照研究、隊列研究等。

劉保延同樣強調(diào)了循證醫(yī)學(xué)的重要性。他還指出，在中醫(yī)藥臨床研究中還應(yīng)關(guān)注個案、案例的研究，尤其是對那些患者數(shù)量極少和嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病尤應(yīng)如此。如果能夠使案例研究規(guī)范化，那么其結(jié)果也能成為較高級別的證據(jù)。

對策4：建立符合中醫(yī)特點的療效評價方法

隨著社會進(jìn)步及醫(yī)學(xué)的發(fā)展，疾病譜的改變和人們健康需要的提高，以往用來反映健康的指標(biāo)和采用發(fā)病率、患病率、病死率、生存率等衡量評價疾病防治有效性的指標(biāo)，已難以滿足目前的要求，中醫(yī)藥對患者生活質(zhì)量影響的評價日益受到人們的關(guān)注。劉保延認(rèn)為，應(yīng)從中醫(yī)藥特點出發(fā)，在遵照常規(guī)的療效評價標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，建立包括PRO和生存質(zhì)量等科學(xué)、客觀、多維的療效評價體系，以評價中醫(yī)藥療效，并使之逐步得到公認(rèn)。如若能根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的理論和方法，參照中醫(yī)對人體狀態(tài)變化辨別的經(jīng)驗，將其與PRO和生存質(zhì)量等有機結(jié)合起來構(gòu)建評價指標(biāo)體系，這將是有意義的嘗試。

據(jù)劉保延介紹，對于中醫(yī)臨床研究評價方法的建立，國家有關(guān)部門十分重視。目前，由中國中醫(yī)科學(xué)院牽頭的國家科技部“十五”攻關(guān)課題“中醫(yī)療效評價的共性技術(shù)及數(shù)據(jù)管理規(guī)范的研究”和國家科技部基礎(chǔ)平臺建設(shè)項目暨國家中醫(yī)藥管理局政策法規(guī)司“中醫(yī)臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)研究”課題正在按計劃順利實施。這兩項課題包括療效評價的理論基礎(chǔ)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、療效評價的指標(biāo)和測量工具、測量方法、臨床研究中質(zhì)量控制方法及數(shù)據(jù)管理體系的研究，目的在于建立中醫(yī)臨床研究中所需要的一系列共性技術(shù)方法和操作指南，涵括臨床觀察表設(shè)計的規(guī)范、量表研究和應(yīng)用的規(guī)范、臨床結(jié)局研究的技術(shù)規(guī)范、中醫(yī)臨床標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語集、臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)研究的規(guī)范、中醫(yī)臨床研究過程質(zhì)量控制規(guī)范、中醫(yī)臨床研究數(shù)據(jù)管理等共性技術(shù)規(guī)范等一系列內(nèi)容。