癌癥表觀遺傳治療的兩大熱點:DNA甲基化和組蛋白尾段改變

國際著名學術雜志《自然綜述-藥物發(fā)現》在線雜志今年一月份發(fā)表美國南加利福尼亞大學生化和分子生物學Christine B.Yoo博士和Peter A.Jones教授的文章，介紹了癌癥表觀遺傳治療的研究動態(tài)，引起了該領域許多學者的關注。

兩位學者指出，癌癥的發(fā)生與進展是由遺傳和表觀遺傳事件控制的。與遺傳改變幾乎是不可能逆轉的不同，表觀遺傳異常是有可能逆轉的，可以使惡變的細胞群恢復到更正常的狀態(tài)。隨著許多靶向特異的涉及基因表達的表觀遺傳調節(jié)酶藥物的出現，利用表觀遺傳靶標作為癌癥化學治療與化學預防的有效而有價值的途徑正在嶄露頭角。

兩位學者介紹說，表觀遺傳是用于描述與DNA順序變化無關的基因表達的核分裂和減數分裂的遺傳狀態(tài)。表觀遺傳事件在生物學的所有方面都是重要的，在過去10年中的研究已經表明在癌癥的發(fā)生與進展中具有至關重要的作用。在目前的學術界研究最多的兩個表觀遺傳現象是DNA甲基化和組蛋白尾段改變。

DNA的甲基化過程

DNA是通過DNA甲基化轉移酶（DNMTs）在胞嘧啶環(huán)的5-位（C5）上完成甲基化的，在胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸（CpG）島的二核苷酸形成過程中，該甲基化的出現幾乎是惟一的，在整個基因組中由于5-甲基胞嘧啶自發(fā)地去氨基變成胸腺嘧啶的情況出現的很少。研究發(fā)現，DNA甲基化在啟動區(qū)的低水平含量或缺乏與活躍的基因表達有關。將近50%的基因在它們的啟動區(qū)與CpG島相聯（研究顯示，在基因的其他一些區(qū)域，例如基因體或基因組的其他非編碼區(qū)建立了CpG島），這些CpG島通常是低甲基化的，轉錄活性能力低。但研究發(fā)現一些甲基化不能阻滯轉錄延長。與此相反，靠近轉錄起始位點的甲基化能阻滯轉錄延長從而抑制基因表達。這個過程是通過轉錄阻遏蛋白例如甲基結合蛋白（MBDs）的補充來介導的，而甲基結合蛋白是包括組蛋白去乙酰化酶（HDACs）的一個大復合物的一部分。此外，DNA甲基化還可以通過阻滯轉錄因子直接抑制轉錄。

組蛋白尾段改變

DNA環(huán)繞著8個組蛋白的核心構成核小體，這是染色質的最小結構單位。組蛋白的基礎氨基末端尾部突出于核小體，常在轉錄后發(fā)生變化，包括組蛋白乙酰轉移酶（HATs）的乙?；陀山M蛋白賴氨酸轉甲基酶（HMTs）進行的組蛋白甲基化。這些變化能影響染色質的壓縮松緊程度，因此在基因表達中起調節(jié)作用。例如，乙?；鶊F能抑制基礎組蛋白尾部的正電荷，因此削弱組蛋白和DNA帶負電荷集團之間的靜電相互作用。

最重要的是，組蛋白H3和H4上賴氨酸殘基的乙?；c活經或開放的染色質有關，從而使得各種轉錄因子能利用靶標基因來激活蛋白。與此相反，賴氨酸殘基經HDACs的脫乙酰作用導致染色質壓縮和基因的失活。

與組蛋白賴氨酸乙酰化不同，組蛋白賴氨酸甲基化既可以導致激活，也可以導致抑制，取決于它所位于的殘基情況。這樣的話，組蛋白尾殘基的特殊改變可以用作轉錄活性或失活的染色質的“標記物”。例如，組蛋白H3賴氨酸4（H3-K4）甲基化是學者們熟知的“活性”標記物。“失活”的標記物包括H3-K9的甲基化和H4-K20的三甲基化。雖然每次只有一個乙?；鶊F添加到賴氨酸殘基，但是每個賴氨酸殘基可以出現3個甲基團。重要的是，在位于常染色質基因中的沉默區(qū)發(fā)現單和雙甲基化的H3-K9，而三甲基化的H3-K9則集中于中心體周圍的異染色質中，提示不同的甲基化狀態(tài)標示明顯不同的異染色質區(qū)。但是，最近在哺乳動物染色質的活性轉錄區(qū)發(fā)現甲基化的H3-K9與異染色質蛋白-1（HP1）。H3-K9甲基化對轉錄活性的作用目前還不清楚，需要進一步的研究來定義其精確的作用。

目前學術界公認，組蛋白改變和DNA甲基化的關系是復雜的，它們共同作用來確定基因表達的狀態(tài)，決定細胞的生死存亡。許多DNMT抑制劑和HDAC抑制劑已經顯示具有抗腫瘤作用，目前這些抑制劑已進入了臨床研究階段。