同仁堂對(duì)中國藥業(yè)的貢獻(xiàn)

同仁堂的現(xiàn)代化經(jīng)歷

早在供奉御藥房的藥商張世基任鋪東、掌管同仁堂時(shí)，乾隆28年(1763年)，世界已進(jìn)入現(xiàn)代化工業(yè)社會(huì)。可是，同仁堂的現(xiàn)代化，卻在將近200年后才開始,但在中醫(yī)藥界還是領(lǐng)先的。

樂家第十二代傳人樂達(dá)仁，曾想和德國拜耳制藥廠合作，改進(jìn)中藥制造。據(jù)說因廠址廠名問題意見分歧，拜耳提出廠址設(shè)青島，廠名用“拜耳”，樂達(dá)仁堅(jiān)持廠址設(shè)天津，廠名用“達(dá)仁堂”，合作未成。上世紀(jì)50年代初，北京市市長彭真鼓勵(lì)樂松生經(jīng)理試辦中藥提煉廠，改進(jìn)中藥制造。在彭市長的多次催促下，1952年，樂松生多次找北京大學(xué)藥學(xué)系鄭啟棟教授研究。7月份籌備，10月1日正式成立。因是創(chuàng)業(yè)，當(dāng)時(shí)預(yù)計(jì)每月要投入1000多元。同仁堂方面，股東較多，樂松生只占1／16，意見難統(tǒng)一。而達(dá)仁堂的股份，樂松生占1／4，故決定由天津達(dá)仁堂辦，名稱是“天津達(dá)仁堂國藥總店駐京辦事處國藥改進(jìn)研究室”。地址在北京前門外楊梅竹斜街42號(hào)，這是個(gè)舊式小院子。當(dāng)時(shí)只有2位技師、1位藥師和1位練習(xí)生(初中生)。

鄭啟棟教授出身于臺(tái)灣省嘉義市農(nóng)村一個(gè)普通中醫(yī)家庭，這也許是他投身中藥現(xiàn)代化的重要原因。凡事開頭難，那是在非常困難的條件下搞試驗(yàn)。舉一例子，可窺知其余。當(dāng)時(shí)想提取揮發(fā)油，沒有提油器，使用好多方法，也只提取出一些芳香水。試用洗眼壺也分不出來油。后來自己燒制了玻璃管，才提出幾滴油。以后才有現(xiàn)在用的提油器。當(dāng)時(shí)的工作，就是查文獻(xiàn)，做試驗(yàn)，把原有的蜜丸改片劑。經(jīng)一年的努力，完成了銀翹解毒片、香連片、女金片、黃連上清片四個(gè)品種。經(jīng)北京市衛(wèi)生局批準(zhǔn)，利用研究設(shè)備進(jìn)行小型生產(chǎn)。1953年9月開始生產(chǎn)，并第一次送出藥片和消費(fèi)者見面。當(dāng)時(shí)每月產(chǎn)量只有8萬片，設(shè)備只有一個(gè)小鍋爐和2臺(tái)手搖改電動(dòng)的單沖壓片機(jī)。此后，到上海訂購部分設(shè)備，如16沖壓片機(jī)、顆粒機(jī)、混合機(jī)、球磨機(jī)、離心機(jī)等。1954年5月，正式建立“達(dá)仁堂國藥提煉廠”，廠址遷到北京德內(nèi)大街原達(dá)仁堂養(yǎng)鹿場。這就是同仁堂進(jìn)入現(xiàn)代化的發(fā)祥地。

同仁堂的現(xiàn)代化，也就是中藥現(xiàn)代化，談何容易。即使在21世紀(jì)的今天，也難達(dá)到共識(shí)。從如下兩方面可以看到當(dāng)時(shí)同仁堂以鄭啟棟教授為首的思考方式。

劑型改進(jìn)。研究改進(jìn)中藥，只是個(gè)大方向，具體怎么做，可說“沒有譜”。當(dāng)時(shí)，廣州丘晨波、武漢周森兩位藥師正在搞單味藥提純，類似于今日的“顆粒飲片”，只是液固之別。同仁堂覺得單味藥起碼要搞200種左右才能開始應(yīng)用，應(yīng)用時(shí)必須通過中醫(yī)大夫，在時(shí)間、人力等各方面條件都不合適；另一方面又覺得掌握的知識(shí)有限，對(duì)中醫(yī)、中藥懂得少，不敢貿(mào)然草率從事提純。故決定從復(fù)方成藥的劑型改進(jìn)入手，選擇療效顯著、廣大群眾經(jīng)常應(yīng)用的成藥改進(jìn)劑型；并確定把丸劑改為片劑，在保持原有藥效的前提下，縮小體積、重量，便于攜帶、保存和服用；在改型過程中積累經(jīng)驗(yàn)，探索進(jìn)一步提煉和發(fā)掘特效藥的途徑。

開始時(shí)，選擇了上述四個(gè)成方。參考資料少，方法不成熟。當(dāng)初生產(chǎn)的香連片，浸膏多，發(fā)粘成串，像糖葫蘆。以后向老中醫(yī)、老藥工學(xué)習(xí)中醫(yī)用藥方法、中藥炮制方法、各味藥在配方中所起的作用，另一方面廣泛收集文獻(xiàn)資料，在生產(chǎn)實(shí)踐中不斷提高。在探索過程中發(fā)現(xiàn)，“改進(jìn)劑型”也是非常復(fù)雜的工作。同一味藥，由于配伍不同或處方中的地位(君、臣、佐、使)不同，所發(fā)揮的藥效就各不相同。同樣的原料，因產(chǎn)地、采集季節(jié)、貯藏等不同，質(zhì)量差別很大。最顯著的像揮發(fā)油，含量可差10倍以上，以致影響產(chǎn)品成分含量不固定。如果不積累相當(dāng)資料，就進(jìn)行提純，貽患不少。因此，首先選用的成方，是世代相傳、歷經(jīng)考驗(yàn)?zāi)苤尾〉挠行Я挤剑诖嘶A(chǔ)上逐步形成以下三原則、六種提取法。

三原則是：1、不改原配方。完全按原方藥味和用量，在提取過程中使用的溶劑和酒精全收回，不留藥物內(nèi)。只是為了制片，加入不影響療效的結(jié)合劑淀粉、桃膠等。2、將生藥中所有可能發(fā)揮藥效的特殊成分(生物堿、配糖體、高級(jí)醇、精油等)盡量提出，只去掉無效的成分(淀粉、纖維等)。3、按生產(chǎn)需要，使用的設(shè)備、溶劑、操作方法都要考慮安全、原料供應(yīng)、成本等各方面。

六種提取方法：(1)溫水浸漬：提取生藥中水溶性成分，一般提4次。溫度保持在60～70℃。(2)煮沸提?。禾崛∩幹懈邷貢r(shí)才水溶的成分。用水煮沸提2-3次。(3)乙醇滲漉：采用不同濃度的乙醇，提取醇溶性成分。(4)乙醇回流：用乙醇回流煮沸數(shù)次，提取常溫下難溶的有效成分。(5)水蒸氣蒸餾：提取生藥中揮發(fā)油。(6)原藥細(xì)粉：對(duì)貴重藥材、有效成分不穩(wěn)定、易破壞或本身是有機(jī)、無機(jī)化合物可作賦形劑、溶合劑的，就直接磨粉加入。

1958年4月，中央召開有關(guān)劑型改進(jìn)的會(huì)議，批判了“液體飲片”的作法。飲片作為處方用藥，其現(xiàn)代化問題至今難以達(dá)成共識(shí)。

稀有原料的研究和生產(chǎn)。稀有原料主要是名貴動(dòng)物藥，如前所述，同仁堂是用量最多的，簡直可以說是同仁堂的命根子。因?yàn)樵谕侍玫闹饕幹卸己邢∮袆?dòng)物藥，如牛黃清心丸、再造丸、活絡(luò)丸、安宮牛黃丸等都含有牛黃、麝香、犀角，還有虎骨酒中的虎骨。這是同仁堂在現(xiàn)代化進(jìn)程中遇到的最大難題。鄭啟棟教授的后半輩子時(shí)間，全用在了人工麝香的研究上，也未能如愿。

同仁堂對(duì)名貴動(dòng)物藥的研究和生產(chǎn)包括：

牛黃。1956年初，開始試制、分析天然牛黃成分。從豬膽汁中提取膽紅素；牛羊膽汁中提取膽鹽（結(jié)合膽汁酸鹽）和膽酸；牛、羊和豬的腦、脊髓中提取膽固醇；從新鮮牛膽汁中提取特有的香味成分等。在人工牛黃配方研究中，密切結(jié)合張瑞巖先生的經(jīng)驗(yàn)鑒別。1957年4月開始正式生產(chǎn)，并由張瑞巖先生任車間主任。1958年生產(chǎn)了層狀球形人造牛黃，并出口東南亞。上世紀(jì)60年代初，改進(jìn)了天然牛黃中膽紅素的測定方法，改進(jìn)了膽紅素的提取方法，實(shí)現(xiàn)了豬膽汁的綜合利用；在國內(nèi)最先生產(chǎn)了高純度豬去氧膽酸，并在治療高膽固醇血癥和中風(fēng)中取得滿意結(jié)果。1965年，在全面分析天然牛黃成分的基礎(chǔ)上，按天然生黃的成分含量配制了人工牛黃。70年代，對(duì)天然牛黃及其主要成分做了抗乙型腦炎病毒的研究。在中日醫(yī)學(xué)藥學(xué)學(xué)術(shù)討論會(huì)上，深得日本學(xué)者好評(píng)。同時(shí)，請(qǐng)北京大學(xué)藥學(xué)院做了抗癌試驗(yàn)，證明了膽紅素的抗癌效果。堅(jiān)持膽紅素的有效論觀點(diǎn)，并于1994年出版了《膽紅素》一書。在稀有動(dòng)物藥研究中，人造牛黃的研究可說是最成功的。

麝香。麝香是名貴的動(dòng)物藥中用量最多的一種。同仁堂于1959年初開始研究，分析天然麝香成分，并以蓖麻籽油為起始原料，七步合成麝香酮；國慶節(jié)前試制樣品400g，分別報(bào)送有關(guān)部門。1960年7月，中央召開試制麝香會(huì)議，決定由同仁堂中藥提煉廠和天津藥廠進(jìn)行試制，指定有關(guān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行毒理、藥理和臨床研究。上世紀(jì)70年代，鄭啟棟教授又以淀粉為起始原料合成麝香酮成功，并擴(kuò)大中試投產(chǎn)，后因產(chǎn)品麝香酮含量太低停產(chǎn)。直至1986年78歲高齡，他一直潛心研究麝香酮合成，盼望人工麝香研究能獲成功。

麝香這一生理產(chǎn)物，其化學(xué)成分遠(yuǎn)比牛黃復(fù)雜，早在上世紀(jì)80年代，已經(jīng)測定的巨環(huán)化合物就有16個(gè)，甾類化合物15個(gè)；其生理生化、代謝過程均未搞清。曾認(rèn)為巨環(huán)化合物的前體，生源物質(zhì)是長鏈脂肪醇或酸，后又被否定。麝香的抗炎成分——肽類，化學(xué)結(jié)構(gòu)未見報(bào)導(dǎo)，分子量500以下，無抗炎活性；分子量1000左右，作用中心為精氨酸的肽，對(duì)白細(xì)胞游走抑制的活性最強(qiáng)，比氫化考的松大40倍。目前已知精氨酸本身就有抗炎、抗癌作用。分子量1000左右的小分子肽，人工合成應(yīng)無問題，但至今未見報(bào)導(dǎo)。按中醫(yī)治冠心病的治則，選用“芳香開竅、活血化瘀”類藥物，麝香酮應(yīng)是麝香的主要成分，應(yīng)具有治療冠心病心絞痛的效果，可是，京、津、滬三市以及后來的山東濟(jì)南投入了多少人力，特別是同仁堂好幾個(gè)科技人員跟隨鄭啟棟教授為此化合物干了一輩子，投入千萬資金，兩度建車間要投產(chǎn)，最后一片空白。這一歷史無人記載，也難以評(píng)說。麝香酮的生理活性被日本學(xué)者否定，認(rèn)為既無抗炎效果，也無強(qiáng)心作用。他們認(rèn)為麝香中強(qiáng)心作用的成分是MusclideA,(3a,3b的混合物)，A2(4a)、B(5a)類化合物。日本學(xué)者的思考方式是：以進(jìn)化論的觀點(diǎn)尋找麝香代用品(動(dòng)物睪丸)，從生理活性上尋找麝香代用品(鹿茸)。我國用靈貓香、麝鼠香作麝香代用品的研究，均未成功。這一名貴動(dòng)物藥中成分最復(fù)雜的中藥材，同仁堂自鄭啟棟教授起，可說是做了兩代人的努力，未能如愿。

犀角、羚羊角。這兩種名貴動(dòng)物藥的成分，不像麝香、牛黃復(fù)雜。1974年，衛(wèi)生部即宣布水牛角可以代替犀角應(yīng)用；1988年又頒發(fā)了鵝喉羚羊、黃羊和山羊角可代替羚羊角使用。同仁堂的中藥科學(xué)研究所在北京最早引進(jìn)氨基酸分析儀，參與了上述代用品的研究。

虎骨。上世紀(jì)70年代曾選用狗骨等代虎骨的研究；80年代同仁堂藥酒廠和西北高原生物研究所合作，用青海草原鼢鼠(myospalax fontanieri)骨研制成祛風(fēng)濕、活血鎮(zhèn)痛的“塞隆風(fēng)濕酒”，于1991年投產(chǎn)，但尚未作虎骨代用品使用。

歷史的評(píng)判

一個(gè)沒有創(chuàng)新能力的企業(yè)是沒有希望的企業(yè)。誰都知道世間萬物變是絕對(duì)的，不變是相對(duì)的。如果不站在世界前沿思維，就難辨前進(jìn)方向；如果不站在前人肩上創(chuàng)新，就難免思想失誤(引自《中國現(xiàn)代化報(bào)告》2003)。試想，同仁堂是中藥現(xiàn)代化最早的，現(xiàn)如今是不是最好的?蜜大丸“國寶”難棄，中藥針劑40年前已出現(xiàn)在中國大地，試問，同仁堂是否已放在心里?

在清乾隆23年(1758年)，《鶴年堂藥目》序言的第一句話就是：“醫(yī)不三世，不服其藥”。強(qiáng)調(diào)的是經(jīng)驗(yàn)，這經(jīng)驗(yàn)來自“望、聞、問、切”的診斷技能。自上世紀(jì)60年代以來，醫(yī)藥分家，促進(jìn)了飲片的消亡。如今，許多中藥制藥集團(tuán)公司，根本不設(shè)中藥飲片廠。原建的飲片廠如今也已撤消，如北京同仁堂飲片廠。這“炮制雖繁，必不敢省人工”，卻又到何處去尋訪?50年前提出的“液體飲片”未能實(shí)現(xiàn)，現(xiàn)如今興起的“顆粒飲片”前景又將怎樣?顆粒是顆粒，何需與飲片混為一談?？粗嗅t(yī)，給成藥，還談什么對(duì)癥下藥?現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)在不斷融化傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)。這實(shí)際上與當(dāng)代人們生活方式有關(guān)。

十九世紀(jì)以前的日本，完全和中國一樣，完全是中醫(yī)中藥(或漢方醫(yī)藥)。如今，在他們的政府文件中，中醫(yī)中藥或漢方醫(yī)藥的詞匯再也找不到了。而他們的“中藥”，在國際市場上占70%。在傳統(tǒng)醫(yī)藥或稱中醫(yī)中藥的發(fā)展中，是否有“閉關(guān)自守”之嫌?閉關(guān)自守，必然落后！

同仁堂供奉御藥房，早已過去近百年。如今是，供奉世界市場，更靠不上牛黃、麝香、犀角、羚羊，只有創(chuàng)新才有希望！不知舊，難言新。這“舊”是指傳統(tǒng)。舊同仁堂的處方、工藝，“誠信”的經(jīng)營之道，隨著時(shí)代的變遷，早已遠(yuǎn)去，為了未來，能不作歷史的評(píng)判么！（下）B17.3

作者介紹

張能榮，20世紀(jì)50年代國家分配到同仁堂的第一批大學(xué)生，曾在當(dāng)時(shí)的“保密車間”工作。1974年-1984年，任北京同仁堂中藥提煉廠負(fù)責(zé)人、技術(shù)廠長。本文是為《藥物研究史選講》（蘇懷德主編）而作。