延長患者生命最重要

事實上，已有不少醫(yī)生“標簽外”使用阿瓦斯丁治療乳腺癌，基因泰克此番申請阿瓦斯丁合用紫杉醇治療未化療的晚期乳腺癌，其目的應(yīng)當是，獲得廣告宣傳阿瓦斯丁此項功能的權(quán)力，并可能提高保險公司的支付意愿。

阿瓦斯丁是首以切斷腫瘤細胞的血液供應(yīng)而發(fā)揮作用的藥物，已被批準用于治療結(jié)直腸癌和肺癌。該藥由基因泰克研發(fā)成功并負責(zé)美國本土銷售，而擁有基因泰克數(shù)股權(quán)的羅氏負責(zé)其海外銷售。今年前3季度，阿瓦斯丁在美國市場創(chuàng)造了16.9億美元的銷售額。分析師們預(yù)計，如果阿瓦斯丁獲準治療晚期乳腺癌，其年銷售額還可能增加13億美元。

12月初，F(xiàn)DA在審查基因泰克的阿瓦斯丁時稱，該藥并不能提高乳腺癌婦女的生存率，且有嚴重副作用，甚至可能導(dǎo)致死亡，番分析使阿瓦斯丁獲得晚期乳腺癌適應(yīng)癥批準的前景蒙上一層陰影。

能延緩進程但毒性大

FDA醫(yī)學(xué)評論員指出，阿瓦斯丁雖然能延緩癌癥進展，但沒能成功延長患者生命。臨床試驗表明，與單純化療相比，聯(lián)用阿瓦斯丁能將腫瘤擴散速度額外延緩5.5個月。但病人在使用該藥物后，包括死亡在內(nèi)的嚴重副作用增加了20%，使用阿瓦斯丁的363名患者中有6人（約1.7%）死于副作用，而單純接受化療的348名病人無1人死亡。

是否批準阿瓦斯丁治療乳腺癌，F(xiàn)DA并未明確表態(tài)，只是稱聯(lián)用阿瓦斯丁治療乳腺癌，必須衡量可能增加的不良反應(yīng)。眾所周知，如同許多抗癌藥那樣，阿瓦斯丁可引起嚴重的副作用，例如心血管問題、腸穿孔，甚至死亡。問題是，批準阿瓦斯丁治療乳腺癌的收益是否大于風(fēng)險。此前，F(xiàn)DA還沒有批準任何一個通過延緩疾病進程（即所謂的“無進展生存期”）的乳腺癌藥物，作為晚期乳腺癌的一線治療藥物。

基因泰克認為，阿瓦斯丁延緩癌癥進程的作用對病人有益，并且能夠提高生存率，雖然這種提高還沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義。而FDA也同意，患者的部分副作用是紫杉醇造成的。腫瘤一旦惡化應(yīng)當停止治療，但接受阿瓦斯丁治療的婦女腫瘤未惡化的時間翻了一番，那么紫杉醇的用量也增加了一倍，導(dǎo)致不良反應(yīng)累積。

療效前后不一

幾天后，被認為為“和善”的FDA專家小組以微弱多數(shù)票（5：4）決定，不推薦批準阿瓦斯丁治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，因為該藥的益處是減緩腫瘤生長，但與包括高血壓和死亡在內(nèi)的嚴重副作用相比，這個益處還不夠大。波士頓達那法柏癌癥中心的Eric Winer博士在為基因泰克做答辯報告時，曾向FDA專家小組建議：“延緩腫瘤進程，提高患者生活質(zhì)量，足以獲得批準?！碑斎唬瑸榱吮芟?，他還額外交待自己并未收取基因泰克的會議差旅費。

FDA顧問委員會的專家在談到反對批準阿瓦斯丁用于晚期乳腺癌治療的原因時稱，自己對此前阿瓦斯丁聯(lián)用紫杉醇治療晚期乳腺癌婦女的早期研究結(jié)果記憶猶新，那項研究未能達到預(yù)期目的，因此對基因泰克本次研究結(jié)果產(chǎn)生了懷疑：“為什么早期研究結(jié)果是否定的，而末期研究結(jié)果卻是肯定的？”

該名專家稱，盡管阿瓦斯丁的確有這樣的“標簽外”用途，但他從未使用其治療乳腺癌，“相信顧問委員會的投票結(jié)果，會使醫(yī)生們在‘標簽外’使用阿瓦斯丁治療乳腺癌時‘三思而后行’?！辈贿^《華爾街日報》稱，基因泰克公司高層“仍然深信阿瓦斯丁對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療是有幫助的”。

審批指標不放松

這已是專家小組第二次拒絕批準阿瓦斯丁治療乳腺癌。此前的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，紫杉醇聯(lián)用阿瓦斯丁可以將腫瘤的惡化時間延緩近一倍，但這項研究只能提供較優(yōu)的“無進展生存期”指標，使用這個指標的理由是，病人死亡可能需要幾年時間，“無進展生存期”可以較快拿到結(jié)果，加快藥物審批，但這個標準也可能與病人的生存期無關(guān)。

因此，F(xiàn)DA于2006年拒絕了阿瓦斯丁治療乳腺癌的申請，并認為“總生存時間才是評價藥物價值更有意義的指標。”去年9月，F(xiàn)DA要求基因泰克重新遞交顯示癌癥患者病情的醫(yī)學(xué)掃描結(jié)果，并在審核遞交材料后，定于明年2月對阿瓦斯丁這一申請做出最后決定?；蛱┛嗽谄浜唸笊限q稱，F(xiàn)DA也曾以“無進展生存期”為指標，批準過其他乳腺癌治療藥物，比如FDA有時會批準一些用于延緩腫瘤蔓延的“代表性標志物”，并沒有花費幾年時間收集生存數(shù)據(jù)。

有分析師指出，專家小組的決定將會影響制藥企業(yè)的抗癌藥物研發(fā)思路，比如通過提高總生存率，而非延緩癌癥進程，來贏得FDA批準。

評論

阿瓦斯丁的定位

FDA審查抗癌新藥似乎越來越嚴格。過去凡是對抗癌有效、使瘤體縮小、改善病人生活質(zhì)量的藥物一般都能獲得批準，但現(xiàn)在已經(jīng)有許多抗癌藥上市，F(xiàn)DA希望用“延長病人生存期”的硬指標來審核抗癌藥，這一審核原則是對的。新藥上市價格很高，如果讓病人和保險公司每年多掏5萬美元（按每月花費用8000美元計）去支付并不能延長病人生命的藥物，這種事恐怕只有藥廠希望發(fā)生。

晚期乳腺癌治療的市場很大，基因泰克不會輕易放棄阿瓦斯丁在這一領(lǐng)域的擴張，該公司在明年2月還有一次機會遞交FDA要求的補充材料，屆時如果沒有新的臨床數(shù)據(jù)，尤其是改善病人生存期的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，阿瓦斯丁此項適應(yīng)癥短期要得到FDA批準恐怕有難度。但若基因泰克能在接受治療的病人中，通過基因檢測方法，發(fā)現(xiàn)特定病人試驗亞群可獲得明顯的臨床受益，將會大大增加通過審批的可能性。

阿瓦斯丁是基因泰克的搖錢樹，該藥已獲批準和正在試驗的適應(yīng)癥并不少。頗為戲劇化的是，在對待阿瓦斯丁的“標簽外”用途方面，基因泰克表現(xiàn)出了不同的態(tài)度，一方面全力封殺阿瓦斯丁“標簽外”治療AMD（濕性老年性黃斑變性），另一方面對于其“標簽外”治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌卻很寬容。

另一方面，在今年6月的美國臨床腫瘤學(xué)年會上，有研究人員稱，7.5毫克/公斤劑量的阿瓦斯丁治療肺癌同樣有效，且能減少副作用。但這項臨床研究尚有局限性，研究者只對用藥與未用藥者進行比較，未能對比不同劑量的臨床效果。如果這一結(jié)論能被更大規(guī)模的臨床試驗證實，對病人而言將是一大福音。遺憾的是，基因泰克和羅氏目前都不打算資助這項臨床試驗，所以低劑量阿瓦斯丁治療將難以獲得FDA批準，或許只有等待美國國立衛(wèi)生研究院等政府機構(gòu)的資助，或是只能被醫(yī)生作為“標簽外”用途。（丁萍）