《生物化學(xué)與分子生物學(xué)》 三、抑癌基因

抑癌基因又稱腫瘤抑制基因，它的發(fā)現(xiàn)較癌基因晚，迄今克隆到的抑癌基因的數(shù)目亦較少，這并不意味著客觀存在的抑癌基因就一定比癌基因少，只是由于技術(shù)上的原因，要想分離、鑒定、確認(rèn)一個(gè)抑癌基因比較困難。

早在六十年代，有人將癌細(xì)胞與同種正常雙倍體成纖維細(xì)胞融合，所獲雜種細(xì)胞的后代只要保留某些正常親本染色體時(shí)就可表現(xiàn)為正常表型。然而，隨著染色體的丟失又可重新出現(xiàn)惡變細(xì)胞。這一現(xiàn)象表明，正常染色體內(nèi)可能存在某些抑制腫瘤發(fā)生的基因，它們的丟失、突變或失去功能，好可使?jié)撛诘闹掳┮蛩厝缂せ畹陌┗虬l(fā)揮作用而致癌。

遺傳學(xué)分析表明，人類的許多腫瘤細(xì)胞都有隱性遺傳損害，已在染色體上定位的損害見表22-5。

表22-5 人類腫瘤的隱性遺傳損害

腫瘤受損害的染色體神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、甲狀腺癌嗜鉻細(xì)胞瘤、MEN21p乳癌1p小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、腎細(xì)胞癌、肺腺癌3p結(jié)直腸癌、家族性息肉5p膀胱癌9p星狀細(xì)胞瘤、MEN210p膀胱癌、乳癌、橫紋肌肉瘤、肝母細(xì)胞瘤胚胎瘤、腎母細(xì)胞瘤（Wilm's Tumor）肺癌11pMEN111p視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、成骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳癌13p小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、乳癌、成骨肉瘤、星狀細(xì)胞瘤、肺磷癌17pNF117p結(jié)腸癌18p聽神經(jīng)瘤、腦膜瘤、NF2、嗜鉻細(xì)胞瘤22p

抑癌基因概念是在研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Retinoblastoms ,RB）的遺傳損害時(shí)提出來(lái)的。RB有家族性和散發(fā)性兩種類型，其發(fā)閏機(jī)制不同。前者有先天的隱性遺傳損害，其種系基因是有缺陷的，患RB的頻率可高達(dá)80-90%，且往往是雙側(cè)，散發(fā)性RB，兩次體細(xì)胞突變發(fā)生在同一個(gè)細(xì)胞，機(jī)率很小，患病也是單側(cè)，Kundson早在1971年就提出RB發(fā)病的“兩次擊中學(xué)說(shuō)”。現(xiàn)代分子遺傳學(xué)分析手段的發(fā)展充分支持這一學(xué)說(shuō)（圖22-5）。1986年Draper統(tǒng)計(jì)，RB攜帶者發(fā)生第二原發(fā)癌的機(jī)率比一般人群要高數(shù)百倍。

圖22-5

關(guān)于抑癌基因如何起作用所知甚少，總體上總對(duì)生長(zhǎng)起著控制作用，是一類生長(zhǎng)控制基因或負(fù)調(diào)控基因，若功能喪失則失去負(fù)調(diào)控，細(xì)胞只能接受正調(diào)控信號(hào)，抑癌基因產(chǎn)物的功能多種多樣，已確定的幾中抑癌基因產(chǎn)物及其功能如表22-6。

表22-6 已確定的幾種抑癌基因

基因染色體定位相關(guān)腫瘤基因產(chǎn)物及功能RB13q14RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、結(jié)腸癌p105，控制生長(zhǎng)WT11p13WT、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母細(xì)胞瘤WT-ZFP，負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子NF-117p12神經(jīng)纖維瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、雪旺氏細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維肉瘤GAP，拮抗p21rasBDCC18q21.3結(jié)腸瘤P192, 細(xì)胞粘附分子p53817p13星狀細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷狀細(xì)胞肺癌P53 控制生長(zhǎng)erb A17q21ANLLT3受體，含鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子

（*p53的野生型是抑癌基因，而其突變型屬癌基因）