《生物化學(xué)與分子生物學(xué)》 (四)酮體的生成與利用

酮體(acetonebodies)是脂肪酸在肝臟進(jìn)行正常分解代謝所生成的特殊中間產(chǎn)物，包括有乙酰乙酸(acetoacetic acid約占30%)，β-羥丁酸(βhydroxybutyric acid約占70%)和極少量的丙酮(acetone)。正常人血液中酮體含量極少(約為0.8?.0mg/dl,0.22mM)，這是人體利用脂肪氧化供能的正?，F(xiàn)象。但在某些生理情況(饑餓、禁食)或病理情況下(如糖尿病)，糖的來(lái)源或氧化供能障礙，脂動(dòng)員增強(qiáng)，脂肪酸就成了人體的主要供能物質(zhì)。若肝中合成酮體的量超過(guò)肝外組織利用酮體的能力，二者之間失去平衡，血中濃度就會(huì)過(guò)高，導(dǎo)致酮血癥(acetonemia)和酮尿癥(acetonuria)。乙酰乙酸和β-羥丁酸都是酸性物質(zhì)，因此酮體在體內(nèi)大量堆積還會(huì)引起酸中毒。

1.酮體的生成過(guò)程：

酮體是在肝細(xì)胞線粒體中生成的，其生成原料是脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA。首先是二分子乙酰CoA在硫解酶作用下脫去一分子輔酶A，生成乙酰乙酰CoA。

在3－羥－3－甲基戊二酰CoA(hydroxy methyl glutarylCoA,HMGCoA)合成酶催化下，乙酰乙酰CoA再與一分子乙酰CoA反應(yīng)，生成HMGCoA，并釋放出一分子輔酶。這一步反應(yīng)是酮體生成的限速步驟。

HMG-CoA裂解酶催化HMG-CoA生成乙酰乙酸和乙酰CoA，后者可再用于酮體的合成。

線粒體中的β－羥丁酸脫氫酶催化乙酰乙酸加氫還原（NADH+H+作供氫體），生成β-羥丁酸，此還原速度決定于線粒體中[NADH+H+]/[NAD+]的比值，少量乙棧酸可自行脫羧生成丙酮。

上述酮體生成過(guò)程實(shí)際上是一個(gè)循環(huán)過(guò)程，又稱為雷寧循環(huán)(lynen cycle)，兩個(gè)分子乙酰CoA通過(guò)此循環(huán)生成一分子乙酰乙酸(見(jiàn)圖5－12)。

圖5-12　肝臟內(nèi)酮體的生成

酮體生成后迅速透過(guò)肝線粒體膜和細(xì)胞膜進(jìn)入血液，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝外組織利用。

2.酮體的利用過(guò)程

骨骼肌、心肌和腎臟中有琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶(succinylCoa thiophorase)，在琥珀酰CoA存在時(shí)，此酶催化乙酰乙酸活化生成乙酰乙酰CoA。

心肌、腎臟和腦中還有硫激酶，在有ATP和輔酶T存在時(shí)，此酶催化乙?；峄罨梢阴Ｒ阴oA。

經(jīng)上述兩種酶催化生成的乙酰乙酰CoA在硫解酶作用下，分解成兩分子乙酰CoA，乙酰CoA主要進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化分解。

丙酮除隨尿排出外，有一部分直接從肺呼出，代謝上不占重要地位，肝外組織利用乙酰乙酸和β-羥丁酸的過(guò)程可用下圖表示(圖5－13)。

圖5-13　酮體利用過(guò)程

肝細(xì)胞中沒(méi)有琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶和乙酰乙酸硫激酶，所以肝細(xì)胞不能利用酮體。

肝外組織利用酮體的量與動(dòng)脈血中酮體濃度成正比，自中酮體濃度達(dá)70mg/dl時(shí)，肝外組織的利用能力達(dá)到飽和。腎酮閾亦為70mg/dl，血中酮體濃度超過(guò)此值，酮體經(jīng)腎小球的濾過(guò)量超過(guò)腎小管的重吸收能力，出現(xiàn)酮尿癥。腦組織利用酮體的能力與血糖水平有關(guān)，只有血糖水平降低時(shí)才利用酮體。

酮體的生成和利用過(guò)程可用下圖表示(圖5-14)。

圖5-14　酮體的生成和利用

3.酮體生成的意義

(1)酮體易運(yùn)輸：長(zhǎng)鏈脂肪酸穿過(guò)線粒體內(nèi)膜需要載體肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)，脂肪酸在血中轉(zhuǎn)運(yùn)需要與白蛋白結(jié)合生成脂酸白蛋白，而酮體通過(guò)線粒體內(nèi)膜以及在血中轉(zhuǎn)運(yùn)并不需要載體。

(2)易利用：脂肪酸活化后進(jìn)入β-氧化，每經(jīng)4步反應(yīng)才能生成一分子乙酰CoA，而乙酰乙酸活化后只需一步反應(yīng)就可以生成兩分子乙酰CoA，β-羥丁酸的利用只比乙酰乙酸多一步氧化反應(yīng)。因此，可以把酮體看作是脂肪酸在肝臟加工生成的半成品。

(3)節(jié)省葡萄糖供腦和紅細(xì)胞利用：肝外組織利用酮體會(huì)生成大量的乙酰CoA，大量乙酰CoA

抑制丙酮酸脫氫酶系活性，限制糖的利用。同時(shí)乙酰CoA還能激活丙酮酸羧化酶，促進(jìn)糖異生。肝外組織利用酮體氧化供能，就減少了對(duì)葡萄糖的需求，以保證腦組織、紅細(xì)胞對(duì)葡萄糖的需要。腦組織不能利用長(zhǎng)鏈脂肪酸，但在饑餓時(shí)可利用酮體供能，饑餓5?周時(shí)酮體供能可多達(dá)70%。

(4)肌肉組織利用酮體，可以抑制肌肉蛋白質(zhì)的分解，防止蛋白質(zhì)過(guò)多消耗，其作用機(jī)理尚不清楚。

(5)酮體生成增多常見(jiàn)于饑餓、妊娠中毒癥、糖尿病等情況下。低糖高脂飲食也可使酮體生成增多。