《臨床生物化學(xué)》 二、老年性癡呆的生物化學(xué)

癡呆是非正常性急劇的神經(jīng)系統(tǒng)老化出現(xiàn)全面的認(rèn)知障礙的一種臨床綜合征，是一種精神狀況的病態(tài)改變，常見的包括人格的變化、智力的消失及記憶和推理的變異。癡呆的原因有：①缺乏維生素。②長期低血糖、低甲狀腺素及慢性肝病。③顱腦外傷。④三期梅毒。⑤癲癇。⑥腦內(nèi)占位性病變。⑦Huntington舞蹈病。⑧Alzheimerdisease（早老性癡呆，AD）。⑨血管病變型（老年性癡呆，又名多發(fā)性癡呆癥）。

老年期的癡呆患病率國內(nèi)幾個(gè)小型調(diào)查為0.61％-3.2％，多發(fā)于60歲以后，但隨著年齡增加，患病率亦增加，80歲以上人群，患病率達(dá)10.6％。但亦見于40-60歲的患者，女性多于男性。Alzheimer型癡呆和多發(fā)性癡呆是老年期癡呆的兩個(gè)主要類型，占老年期癡呆總數(shù)的70％-80％。有人認(rèn)為早老性癡呆與老年性癡呆相比，無論臨床還是病理生化變化均相同，只是輕重程度有所不同，兩者僅是疾病的前后過程，故有人將Alzheimer病又稱為Alzheimer型老年性癡呆。為揭示老年性癡呆發(fā)病機(jī)制，近年來，對早老性癡呆患者體內(nèi)生化變化進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)遞質(zhì)、淀粉樣蛋白、神經(jīng)節(jié)苷脂的改變等與本病有關(guān)。

（一）神經(jīng)肽

早老性癡呆患者神經(jīng)肽變化的最大特征之一，是大腦皮層和腦脊液中的生長抑素含量顯著減少。生長抑素含量不足與智能和記憶功能障礙直接相關(guān)。在不并發(fā)Alzheimer?。ˋD）的“單純”衰老，大腦皮質(zhì)生長抑素含量沒有改變，提示生長抑素的神經(jīng)元變性，不是由于年齡增長所引起的特有現(xiàn)象，生長抑素改變在早老性癡呆發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

加壓素（VP）或精氨酸加壓素（AVP）參與記憶和學(xué)習(xí)的信息加工、記憶鞏固和條件反射形成，特別是與長時(shí)記憶有關(guān)，并認(rèn)為該激素具有神經(jīng)調(diào)劑作用，能持續(xù)地抑制神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性。有人報(bào)告Alzheimer病患者海馬、蒼白球和副核加壓素含量減少，而海馬是一個(gè)參與記憶形成的主要部位，又是加壓素受體密度最高的腦結(jié)構(gòu)，故加壓素含量下降，在Alzheimer病的記憶障礙發(fā)生中起決定作用。加壓素和催產(chǎn)素同為下丘腦核分泌，加壓素具有增強(qiáng)記憶的作用，而催產(chǎn)素是加壓素功能的拮抗劑，對記憶鞏固過程有抑制作用。Alzheimer病患者海馬的催產(chǎn)素含量增高，加壓素-催產(chǎn)素系統(tǒng)平衡明顯失調(diào)，使老年性癡呆病人的學(xué)習(xí)和記憶過程障礙加重。

Beal等人發(fā)現(xiàn)Alzheimer病的大腦皮層和海馬P物質(zhì)水平普遍下降20％-30％，其中額葉下降最明顯。以智力障礙為主，運(yùn)動(dòng)障礙不明顯的Alzheimer病患者P物質(zhì)變化不大，而有明顯運(yùn)動(dòng)功能性障礙的癡呆患者則有明顯下降，提示P物質(zhì)可能與運(yùn)動(dòng)功能有密切關(guān)系。目前似乎可以肯定，大腦皮層和腦脊液中的生長抑素含量顯著減少，在Alzheimer病的發(fā)病機(jī)制上可能有重要意義，是該病神經(jīng)肽表現(xiàn)中最大特征之一。加壓素-催產(chǎn)素系統(tǒng)的改變，在Alzheimer病值得注意，其它腦神經(jīng)肽的作用尚待進(jìn)一步研究。

（二）其它神經(jīng)遞質(zhì)的改變

老年性癡呆患者的前腦內(nèi)側(cè)Mcynert底核的胞體減少25％-90％，大量尸檢和活檢發(fā)現(xiàn)老年性癡呆患者大腦皮層和海馬中膽堿乙酰酶（chAT）活性及乙酰膽堿酯酶（AchE）活性降低，chAT活性可降至正常同齡者的35％-40％。在記憶形成測定中chAT活性降低與智力損害程度有關(guān)。AchE是AD患者腦脊液中的主要膽堿酯酶，也是觀察膽堿能神經(jīng)元功能的另一重要指標(biāo)。AD患者腦脊液AchE活性顯著降低提示患者腦中膽堿能神經(jīng)元減少或膽堿代謝紊亂。膽堿遞質(zhì)的減少與智力喪失程度相一致。許多學(xué)者認(rèn)為老年性癡呆的NE能系統(tǒng)受損，表現(xiàn)為兒茶酚胺濃度下降及含NE和5-HT的神經(jīng)細(xì)胞減少，測定AD患者腦中多巴胺、NE、高香草酸及5-HT含量均見減少，腦脊液中DβH活性降低，而MAO水平可高于同齡正常人。有人報(bào)道，在AD患者中這些神經(jīng)遞質(zhì)改變程度，膽堿能系統(tǒng)所受影響最大，5-HT系統(tǒng)次之，腎上腺素和多巴胺系統(tǒng)受影響最小，所以病人表現(xiàn)為睡眠障礙、抑郁癥等。

（三）異常蛋白質(zhì)

AD患者腦中明顯的病理改變是神經(jīng)炎斑（老年斑），神經(jīng)原纖維纏結(jié)及腦血管壁淀粉樣變性。神經(jīng)炎斑是在腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞間形成以淀粉樣蛋白為核心的病變，與血管壁發(fā)生的淀粉樣變性都是β-淀粉樣蛋白沉積，神經(jīng)原纖維纏結(jié)的超微結(jié)構(gòu)是雙股螺旋細(xì)絲，其化學(xué)成分主要是異常磷酸化的T形蛋白，這些均為異常蛋白質(zhì)。

β-淀粉樣蛋白很難溶解，從神經(jīng)炎斑中分離的淀粉樣蛋白作氨基酸序列分析，發(fā)現(xiàn)與AD患者腦血管斑分離的β-蛋白屬同系物，其基本結(jié)構(gòu)中含40-42個(gè)氨基酸的多肽，命名為β-淀粉樣蛋白或βA4蛋白（β-amyloidprotein）。通過分子雜交技術(shù)對人腦cDNA基因文庫進(jìn)行篩選，找到β-淀粉樣蛋白前體（β-amyloid precursor protein，APP）基因，這個(gè)基因在含有一個(gè)能合成695個(gè)氨基酸的開放讀碼區(qū)，進(jìn)一步通過體細(xì)胞雜交系，將該基因定位于人類第21號染色體上。β-淀粉樣蛋白是淀粉樣前體蛋白的一種亞單位，它們同受一個(gè)宿主基因編碼。

目前對淀粉樣前體蛋白的生物學(xué)功能推測有：①APP具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和粘附力。有些學(xué)者認(rèn)為APP可以維持神經(jīng)細(xì)胞的生長，在AD的發(fā)病過程中，淀粉樣蛋白作為一種“生長刺激因子”的角色而大量形成，以彌補(bǔ)神經(jīng)元的變性死亡或由于某種缺失使神經(jīng)細(xì)胞失去常態(tài)而產(chǎn)生變性，變性的神經(jīng)細(xì)胞將膜上的淀粉樣蛋白釋放出來，互相融合形成難溶的斑塊。②建立或保持神經(jīng)元之間的連接功能。淀粉樣前體蛋白以跨膜方式存在同細(xì)胞膜保持聯(lián)系。③神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)毒性的雙重作用。Yanker（1989年）證實(shí)AD患者的淀粉樣前體蛋白的碎片具有神經(jīng)毒性作用，Richards（1991年）等學(xué)者進(jìn)一步指出淀粉樣蛋白對一些未成熟的神經(jīng)細(xì)胞具有營養(yǎng)作用，而對那些過于成熟的神經(jīng)元?jiǎng)t起毒性作用。其作用最為關(guān)鍵的部位位于第25-35位氨基酸之間的殘基。還有人報(bào)道淀粉樣蛋白的作用可被P物質(zhì)的拮抗物所模仿，并被P物質(zhì)阻滯。

1986年發(fā)現(xiàn)AD和正常老年人也有淀粉樣蛋白沉積，只不過AD的神經(jīng)病理學(xué)特征在正常老人其分布部位較局限，程度較輕微。二者病理改變的類似性，尤其是沉積的淀粉樣蛋白氨基酸順序的一致，提示這種病態(tài)的癡呆與正常高齡以后出現(xiàn)記憶力下降以至于癡呆可以是相似過程，即淀粉樣蛋白的沉積本來是一個(gè)正常的神經(jīng)老化過程，只不過在AD變得異常嚴(yán)重和廣泛。目前認(rèn)為，淀粉樣蛋白沉積是發(fā)生于AD形成的早期，引起軸突異常生長和其它神經(jīng)病理學(xué)特征的病灶。

AD患者腦中的另一重要特征是形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT），NFT發(fā)展到一定程度，可使神經(jīng)元細(xì)胞變性、破壞，殘留下嗜銀的原纖維斑塊。AD患者的癡呆程度與NFT的數(shù)量成正比。NFT的成分有：①泛素（ubiquitin），是組成NFT的蛋白質(zhì)成分，由76個(gè)氨基酸組成的多肽，具有高度恒定性，能參與蛋白質(zhì)的二價(jià)修飾作用。泛素是一種與其它結(jié)構(gòu)蛋白變性有關(guān)的蛋白。②T形蛋白（protein tau），T形蛋白是一種微管狀結(jié)合蛋白，至少有4種同型物，在AD患者腦中，其同型物被異常磷酸化，在NFT中也可見到被異常磷酸化的高分子量神經(jīng)元絲狀物積聚。③Alz68，通過氨基酸序列分析和免疫學(xué)研究證明Alz68和T形蛋白的形成有極密切聯(lián)系，前者可經(jīng)磷酸化作用而修飾。Alz68包括T形蛋白的抗原決定部位，它在AD患者腦中增多，但正常衰老的腦中不增多。

（四）其它

神經(jīng)節(jié)苷脂在早發(fā)型AD患者的額葉和顳葉皮層、海馬及尾核均減少（P＜0.001）。死亡較早的病人，其神經(jīng)節(jié)苷脂的下降最為顯著，晚發(fā)型AD患者，腦內(nèi)神經(jīng)節(jié)苷脂只在顳葉皮層和海馬下降，且下降比較輕（P＜0.05）。

對老年癡呆及AD的研究，發(fā)現(xiàn)在分裂中的細(xì)胞生長素和某些神經(jīng)遞質(zhì)可加速及早反應(yīng)蛋白（immediate early response protein，IE）的出現(xiàn)，這對細(xì)胞的生長、生存及分裂都有促進(jìn)作用，因此IE的出現(xiàn)與細(xì)胞衰老成反比。生長因子和神經(jīng)遞質(zhì)能促進(jìn)IE因子生成，而IE因子又可促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)合成酶的形成。老年性癡呆和AD患者大量的神經(jīng)遞質(zhì)損失，其IE的合成受到障礙，引起大量的神經(jīng)細(xì)胞退化。有些學(xué)者提出AD與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子有關(guān)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增高可引起神經(jīng)軸突退化，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。也可導(dǎo)致纖維纏結(jié)的產(chǎn)生，故認(rèn)為AD患者的神經(jīng)病理現(xiàn)象可能與Ca2+增高有關(guān)，此外Ca2+可激活神經(jīng)細(xì)胞中的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，該酶可與微絲蛋白鏈以共價(jià)鍵結(jié)合，從而降低微絲蛋白的溶解度，造成AD的病理變化。

免疫假說：衰老伴有細(xì)胞-遞質(zhì)和體液-遞質(zhì)的免疫機(jī)制低下，而AD是此免疫過程低下更為嚴(yán)重的疾病，NFT和老年斑中的淀粉樣蛋白沉積，是在機(jī)體免疫功能改變的情況下發(fā)生。老年斑核心存在免疫球蛋白，有報(bào)道老年期癡呆AD型（SDAT）病人血清中出現(xiàn)異常免疫球蛋白，其水平與認(rèn)知功能顯著相關(guān)。

遺傳因素：有人調(diào)查了299名老年性癡呆患者親屬患病危險(xiǎn)率，父母為7.0％±1.6％，同胞為5.5％±1.1％，子女為4.3％±1.2％。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)患者家庭成員患AD的危險(xiǎn)率比一般人群高3-4倍，推測可能為常染色體顯性遺傳傳播。AD可能具有遺傳的異質(zhì)性，早發(fā)者可能位于21號染色體上為常染色體顯性基因，晚發(fā)者有相同常染色體顯性遺傳基因，但可能在19號染色體上。

目前人均壽命延長，老年人口迅速增長，隨之老年性癡呆患病率也有所上升，其中AD病人約占所得癡呆例數(shù)的一半以上，把AD列為老年疾病的重點(diǎn)研究項(xiàng)目，對老年醫(yī)學(xué)及老年精神病學(xué)具有重要意義。