《臨床生物化學(xué)》 四、膽石癥的生物化學(xué)

膽石癥的主要組成成分有膽固醇、膽紅素、鈣及其他無機(jī)元素、膽汁酸、結(jié)石基質(zhì)（硫酸化糖蛋白及糖蛋白）等。按膽石的主要成分及形成機(jī)制的不同，可將膽石分為膽固醇系結(jié)石、膽紅素結(jié)石及其他膽石三大類，僅將前兩大類膽石的形成機(jī)制略作介紹。

㈠膽固醇系結(jié)石的形成機(jī)制

膽固醇系膽石病人的膽汁可有下述異常：

⒈膽汁中膽固醇含量增高含有過飽和膽固醇的膽汁是膽固醇沉淀的先決條件。膽汁中膽固醇的需要量和膽汁酸鹽及卵磷脂的含量保持一定的比例。如果膽固醇含量過高或膽汁酸鹽及卵磷脂的含量降低，破壞了它們之間的正常比例，就形成了“致石性膽汁”。有報(bào)告指出：膽固醇系膽石病人肝內(nèi)的HMGCoA還原酶（膽固醇合成的限速酶）活性增加，而7α-羥化酶（膽汁酸合成的限速酶）活性降低，即膽固醇的合成增加，膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化減少，這是形成膽固醇過飽和膽汁的代謝原因。

⒉膽汁中膽汁酸鹽的減少膽固醇系膽石病人的總膽汁酸代謝池甚小，僅為正常人的一半。這一方面是由于其膽固醇代謝的失調(diào)，另一方面可能是由于膽囊對(duì)膽汁酸的重吸收增加及腸肝循環(huán)障礙所致。此外，必需脂肪酸的缺乏或代謝障礙可導(dǎo)致膽汁酸生成障礙。

⒊膽汁中膽汁酸組成的改變正常人膽汁中膽酸、鵝脫氧膽酸及脫氧膽酸三者的比例為1.3：1.0：0.6，而膽固醇結(jié)石病人的膽汁中鵝脫氧膽酸的比例則明顯減低。

⒋膽汁中的磷脂降低膽固醇結(jié)石病人膽汁中的磷脂只為正常膽汁中的1/3。磷脂/膽固醇比值在正常膽汁為6.6，而在膽固醇結(jié)石病人的膽汁則為2.3。膽汁中的磷脂（90％是磷脂酰膽堿）是與膽汁酸鹽、膽固醇共同形成混合微團(tuán)的重要成分，它也與增加膽固醇在膽汁中的溶解有關(guān)。

⒌δ電位的降低 δ電位是混合微團(tuán)吸附層與擴(kuò)散層正、負(fù)離子分布均勻處兩點(diǎn)間的電位差，電位差越大，則微團(tuán)帶電荷越多，穩(wěn)定性越大。正常膽汁中甘氨膽汁酸與?；悄懼岬谋壤s為3：1，膽固醇結(jié)石病人膽汁中?；悄懼釡p少，這個(gè)比例可達(dá)15：1，因而對(duì)膽汁酸的δ電位有影響。增加牛磺膽汁酸則可因其負(fù)電荷較強(qiáng)的－CH2SO3根而增加膽汁中的δ電位。

在肝生成異常膽汁后，在膽囊中形成肉眼可見的膽石，并逐步長大。在結(jié)石形成過程中，作為結(jié)石基質(zhì)的糖蛋白類可能起著把膽固醇結(jié)晶及顆粒粘連在一起的網(wǎng)架作用。

㈡膽紅素系膽石的形成機(jī)制

肝分泌的膽汁中的膽紅素是結(jié)合型的葡萄糖醛酸膽紅素。膽汁中由組織產(chǎn)生的β-葡萄糖苷酸酶活性降低（該酶最適pH5左右，膽汁pH為6.1-8.6），而且受該酶的抑制物葡萄糖二酸-1，4-內(nèi)酯的抑制，所以正常膽汁中的葡萄糖醛酸膽紅素不易被水解而處于良好的溶解狀態(tài)。膽紅素鈣結(jié)石病人的膽汁中可出現(xiàn)下述異常：

⒈由于蛔蟲鉆進(jìn)膽道，帶入大腸桿菌，造成膽道感染，膽汁中出現(xiàn)細(xì)菌性β-葡萄糖苷酸酶（最適pH6.8-7.2，與膽汁pH一致）的活性高，超過了膽汁中該酶的抑制物β-葡萄糖二酸-1，4-內(nèi)酯所能抑制的能力，因而可使葡萄糖醛酸膽紅素大量被水解，生成游離膽紅素而易于沉淀。

⒉膽紅素系結(jié)石病人膽汁中葡萄糖二酸-1，4-內(nèi)酯的含量降低在正常對(duì)照組膽汁中該物質(zhì)的含量為200μg/ml，而膽紅素鈣結(jié)合病人膽汁中則僅含40μg/ml，這也是其膽紅素易于沉淀的原因，因?yàn)棣?葡萄糖苷酸酶抑制物的降低更有利于細(xì)菌性β-葡萄糖苷酸酶發(fā)揮作用。

⒊δ電位降低這是膽紅素鈣融合集結(jié)的條件。鈣、鈉、鉀、鎂等無機(jī)離子及膽道感染時(shí)出現(xiàn)的高分子有機(jī)物質(zhì)，均可使膽鹽微團(tuán)的δ電位降低。

在膽紅素結(jié)石形成過程中蛔蟲殘?bào)w、蛔蟲卵及其他異物均構(gòu)成結(jié)石的核心，細(xì)菌性β-葡萄糖苷酸酶催化葡萄糖醛酸膽紅素的水解，游離膽紅素與Ca+形成膽紅素鈣，膽紅素鈣又在前述無機(jī)離子的作用下，再加上結(jié)石基質(zhì)（主要是硫酸化糖蛋白）的網(wǎng)架作用，而集結(jié)成膽紅素鈣結(jié)石。