《臨床生物化學(xué)》 二、藥動學(xué)原因

⒈治療血藥濃度范圍內(nèi)存在消除動力學(xué)方式轉(zhuǎn)換根據(jù)非線性動力學(xué)消除的特點(diǎn)，若某藥按恒定劑量用藥，可導(dǎo)致由一級消除動力學(xué)轉(zhuǎn)化為零級，仍按此劑量繼續(xù)用藥，將不會達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，血藥濃度將持續(xù)上升，直至中毒死亡。應(yīng)根據(jù)TDM確定具體病人該藥的Vm和Km，計算或調(diào)整所需的給藥速度R，才能確保血藥濃度維持在安全有效的穩(wěn)態(tài)濃度。

⒉首過消除強(qiáng)及生物利用度差異大的藥物前面已談到，在藥物體內(nèi)過程中，生物轉(zhuǎn)化能力由于受遺傳、環(huán)境及病理因素影響，個體差異巨大。這種差異對首過消除強(qiáng)的藥物生物利用度的影響顯而易見。如服用相同劑型及劑量的普萘洛爾后，不同個體間的血藥濃度差異可達(dá)20倍。此外制劑的劑型、質(zhì)量、胃腸功能狀況、空腹或餐后用藥等，均可影響藥物的生物利用度，改變血藥濃度。醫(yī)學(xué)史上就曾有因中途換用同一廠家不同批號地高辛，發(fā)生大量中毒性反應(yīng)的報告。

⒊存在影響藥物體內(nèi)過程的病理情況很多病理情況都可影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄。腹瀉、嘔吐將減少藥物的吸收；肝臟疾病除降低對藥物生物轉(zhuǎn)化的能力外，還可因改變血漿蛋白濃度及比例，改變藥物與血漿蛋白的結(jié)合率而影響藥物的分布及濾過排泄；心衰、休克時血流動力學(xué)的改變，將對體內(nèi)過程各環(huán)節(jié)都產(chǎn)生影響；腎功能減退，將對藥物的排泄，特別是主要以原型藥由腎排泄的藥物產(chǎn)生明顯影響；如腎功能衰竭時，鏈霉素的半壽期可從正常的2-3小時增加為50-110小時；燒傷時血漿外滲期和利尿期，對藥物的分布和排泄以及肌注藥物的吸收的不同影響，也是顯而易見的。還必須指出，在治療過程中當(dāng)上述病理過程發(fā)生改變，勢必產(chǎn)生相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)改變，也應(yīng)通過TDM調(diào)整計算，保證藥物治療的有效性和安全性。

⒋需長期用藥及可能產(chǎn)生藥動學(xué)相互作用的聯(lián)合用藥現(xiàn)已知常用藥物中，至少有200余種是肝細(xì)胞混合功能氧化酶系的誘導(dǎo)劑或抑制劑，如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、異煙肼等。長期使用這些藥，對自身或合并使用的藥物的生物轉(zhuǎn)化將產(chǎn)生促進(jìn)或抑制作用。而不少藥物間在與血漿蛋白結(jié)合及腎小管分泌排泄上，存在競爭性抑制，同時使用可能產(chǎn)生相互影響。長期用藥時，定期進(jìn)行TDM工作，既可避免因劑量不足而延誤病情，或過量產(chǎn)生慢性毒性，也可及時發(fā)現(xiàn)因任何影響體內(nèi)過程的因素產(chǎn)生的血藥濃度改變。

除上述藥效學(xué)或藥動學(xué)原因外，當(dāng)藥物治療無效或未達(dá)預(yù)期療效時，通過TDM可排除病人是否未按醫(yī)囑用藥，或服用了假冒偽劣藥品，或?qū)υ撍幃a(chǎn)生耐受性所致。此外，當(dāng)涉及某些醫(yī)學(xué)法律問題時，TDM可提供客觀依據(jù)。如使用氨基甙類抗生素治療泌尿系統(tǒng)感染時出現(xiàn)腎衰，借助TDM結(jié)果，可明確腎衰是由于本身疾病發(fā)展還是用藥過量所致的毒性作用。

表9-1列出了目前認(rèn)為需要進(jìn)行TDM的主要藥物，將在本章第七節(jié)中進(jìn)一步討論

表9-1 需進(jìn)行TDM的主要藥物

分類藥品強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒苷抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋酮、因卡胺、異丙吡胺等抗癲癇藥苯妥因銨、苯巴比妥、乙琥胺、卡馬西平、丙戊酸鈉β受體阻斷劑普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等抗躁狂癥藥碳酸鋰解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、對乙酰氨基酚抗生素慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氯蝶呤等免疫抑制劑環(huán)孢素利尿藥呋塞米（速尿）