《基因診斷與性傳播疾病》 第三節(jié)　免疫學(xué)

梅毒的免疫性目前尚未能完全了解?，F(xiàn)認(rèn)為梅毒無(wú)先天免疫，后天免疫基本上也很弱，不能防止再感染。梅毒的免疫是傳染性免疫，即當(dāng)機(jī)體有螺旋體感染時(shí)才有免疫力。一般認(rèn)為，當(dāng)初期下疳發(fā)生后，機(jī)體對(duì)梅毒免疫性亦隨之發(fā)生和增長(zhǎng)，至二期發(fā)疹期達(dá)于極點(diǎn)，以后又稍有降低。當(dāng)初期下疳發(fā)生后，二期梅毒疹出現(xiàn)前，對(duì)于梅毒的再感染無(wú)反應(yīng)，不再發(fā)生硬下疳。在二期活動(dòng)期機(jī)體免疫力達(dá)最高峰，可進(jìn)入無(wú)臨床表現(xiàn)的潛伏期。但如由于機(jī)體內(nèi)外環(huán)境因素影響，使機(jī)體免疫力降低時(shí)，又可出現(xiàn)復(fù)發(fā)性皮疹。一般在受感染時(shí)間愈長(zhǎng)，潛伏期亦愈穩(wěn)定持久，復(fù)發(fā)次數(shù)亦愈少。晚期梅毒因損害中螺旋體較少，機(jī)體所受免疫原刺激較少，免疫性增長(zhǎng)緩慢，因而損害存在時(shí)間亦較長(zhǎng)，對(duì)再感染反應(yīng)不明顯，不發(fā)生硬下疳。梅毒如已完全治愈，如有再感染則可發(fā)生硬下疳。

梅毒早期出現(xiàn)的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)，對(duì)梅毒螺旋體的清除起重要作用，而在晚期出現(xiàn)的細(xì)胞免疫反應(yīng)則引起組織損害。在感染的所有階段，宿主均可產(chǎn)生針對(duì)多種梅毒螺旋體多肽抗原及某些自身抗原的抗體，有時(shí)形成免疫復(fù)合物。梅毒感染時(shí)還出現(xiàn)不同程度的免疫抑制現(xiàn)象。

梅毒螺旋體是一種非常復(fù)雜的微生物，含有很多抗原物質(zhì)。電鏡下梅毒螺旋體的最外層為外膜，外膜內(nèi)是胞漿膜，兩者之間是鞭毛。梅毒螺旋體的鞭毛及外膜多肽具有很強(qiáng)的抗原性，梅毒螺旋體表面位點(diǎn)的多肽抗原，如190、47、25~28KD抗原，它們可導(dǎo)致強(qiáng)的抗原反應(yīng)，說(shuō)明在保護(hù)性免疫應(yīng)答中起著重要作用。

病原性螺旋體的體表蛋白抗原可分為屬、種和型抗原，這些均具有特異性，稱為特異性抗原；病原性螺旋體同時(shí)還具有類脂質(zhì)抗原，無(wú)特異性。梅毒螺旋體抗原只有類脂質(zhì)抗原，無(wú)特異性。梅毒螺旋體抗原只有少數(shù)是特異性的，而大多數(shù)為非特異性的，即與非致病性螺旋體相同的。因此，推測(cè)梅毒緩慢出現(xiàn)弱的保護(hù)性免疫力是由于特異性抗原濃度低所致。這個(gè)推測(cè)得到臨床觀察的支持，如二期梅毒損害廣泛者，一般不發(fā)生晚期活動(dòng)性梅毒；而只有二期梅毒癥狀輕者及有慢性病灶者發(fā)生三期梅毒。

螺旋體進(jìn)入人體后可產(chǎn)生很多抗體，這些抗體可以是針對(duì)梅毒螺旋體不同成份的。梅毒的體液免疫反應(yīng)有下列表現(xiàn)：（1）特異性抗體：二期梅毒病人血清中產(chǎn)生特異性抗梅毒螺旋體抗體，主要是IgM和IgG，早期為IgM和IgG，晚期為IgG，可終生存在。二期梅毒時(shí)，血清中特異性抗體滴度雖然很高，但梅毒螺旋體仍繁殖，擴(kuò)散，說(shuō)明抗體的作用是有限的。FTA-ABS試驗(yàn)可測(cè)出螺旋體特異性抗體；（2）梅毒螺旋體制動(dòng)抗體也是一種特異性抗體，它是最早于1949年由Nelson等用于臨床檢測(cè)的。它在厭氧有補(bǔ)體存在時(shí)，此抗體能抑制活的梅毒螺旋體運(yùn)動(dòng)，并能殺死梅毒螺旋體。早期病人血清中制動(dòng)抗體的效價(jià)高于正常人，抗體類別是IgM，二期梅毒時(shí)最高，進(jìn)入晚期后略降低，可終生存在，此抗體可用TPI試驗(yàn)檢出；（3）抗心磷脂抗體也稱反應(yīng)素。這種抗體僅能供梅毒血清學(xué)診斷，本身無(wú)保護(hù)作用。針對(duì)心磷脂的VDRL抗體主要是IgM，也有少量IgG，引起心磷脂抗體反應(yīng)的抗原可能是感染組織損傷使細(xì)胞的線粒體膜釋放出來(lái)，或梅毒螺旋體本身含有心磷脂，從而激發(fā)免疫反應(yīng)。心磷脂抗體，在早期梅毒患者經(jīng)充分治療后，可以逐漸消失，早期未經(jīng)治療者到晚期，也有部分病人可以減少或消失；（4）動(dòng)物間可部分轉(zhuǎn)移的抗體。家兔梅毒實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，給家兔睪丸內(nèi)接種Tp 9-15天后，產(chǎn)生了抗梅毒螺旋體粘多糖抗體，它可以抑制粘多糖酶對(duì)宿主粘多糖的分解，從而限制了N-乙酰-D-半乳糖胺的來(lái)源，結(jié)果導(dǎo)致梅毒螺旋體莢膜合成發(fā)生障礙。由于莢膜為梅毒螺旋體存活所必須，因而抗梅毒螺旋體粘多糖酶抗體可能是抑制梅毒螺旋體繁殖，促使病灶愈合的重要因素。（5）血清中和因子，實(shí)驗(yàn)性梅毒免疫血清中含有一種能滅活梅毒螺旋體毒性的血清中和因子，對(duì)梅毒螺旋體再攻擊時(shí)出現(xiàn)抵抗力，它與梅毒螺旋體再感染的免疫力密切相關(guān)。有人認(rèn)為中和因子和梅毒螺旋體制動(dòng)抗體可能是不同方法檢測(cè)的同一抗體，或者是互相伴隨的兩種不同抗體。（6）免疫粘附現(xiàn)象。Nelson實(shí)驗(yàn)證明，免疫粘附現(xiàn)象可增強(qiáng)吞噬作用。免疫血清和補(bǔ)體還能促進(jìn)豚鼠多形核白細(xì)胞對(duì)Cr標(biāo)記梅毒螺旋體的吞噬作用。已知免疫粘附和調(diào)理作用均是抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。（7）梅毒螺旋體多肽抗體。梅毒病人有對(duì)梅毒螺旋體多肽的抗體，從分子水平揭示了體液免疫和梅毒病期的關(guān)系。所有梅毒病人至少有4-6種梅毒多肽的IgG抗體，二期和早期潛伏梅毒病人除上述6種外，還增加另外16種抗梅毒螺旋體多肽的抗體，而當(dāng)疾病進(jìn)入隱伏晚期或晚期時(shí)，又特異地丟失其中4-5種抗體，這種特異性抗體丟失，可能是造成疾病發(fā)展到晚期的條件。（8）免疫復(fù)合物及IgE和梅毒螺旋體結(jié)合。研究證明，梅毒病人血清中有免疫復(fù)合物，其中含螺旋體抗原，梅毒病理中有循環(huán)免疫復(fù)合物的參與，梅毒治療中的吉海反應(yīng)，先天性梅毒和二期梅毒中腎損害均和免疫復(fù)合物有關(guān)。

有報(bào)道梅毒病人血清中有IgE。IgE和梅毒螺旋體結(jié)合，使肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞脫顆粒，釋放組織胺、慢反應(yīng)物質(zhì)、趨化因子及血小板凝聚因子等，可能和梅毒的局部組織病變有關(guān)。

細(xì)胞免疫在梅毒的感染中發(fā)揮著積極作用。表現(xiàn)有（1）在給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接種死梅毒螺旋體不能產(chǎn)生免疫，只有減毒的活梅毒螺旋體才能賦予動(dòng)物抵抗梅毒螺旋體的保護(hù)力，說(shuō)明梅毒的免疫是細(xì)胞介導(dǎo)的。在梅毒兔感染早期脾和淋巴結(jié)的細(xì)胞對(duì)ConA和梅毒螺旋體抗原的反應(yīng)性比未感染梅毒螺旋體的動(dòng)物高100-600倍，并證明是T細(xì)胞反應(yīng)。然而，梅毒感染的早期，對(duì)梅毒螺旋體致敏的淋巴細(xì)胞主要限于家兔脾臟和淋巴結(jié)內(nèi)，外周血中很少，所以，外周血淋巴細(xì)胞對(duì)梅毒螺旋體的反應(yīng)性往往與脾臟和淋巴結(jié)不一致。（2）單核細(xì)胞與梅毒免疫關(guān)系密切，感染梅毒的機(jī)體外周血單核細(xì)胞增多，體積增大，吞噬活性加強(qiáng)。用間接熒光法可發(fā)現(xiàn)被吞噬的梅毒螺旋體于巨噬細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)明亮的熒光體，電鏡發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞內(nèi)的梅毒螺旋體原漿柱腫脹，核糖體消失，軸絲斷裂，電子密度物質(zhì)和類脂空泡增加。家兔實(shí)驗(yàn)性梅毒的研究發(fā)現(xiàn)，梅毒初期的組織學(xué)特征是單核細(xì)胞（淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）浸潤(rùn)。在感染第6天，即有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，第13天達(dá)高峰，病灶中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞以T細(xì)胞為主。由于細(xì)胞免疫的作用，使梅毒螺旋體迅速?gòu)牟≡钪星宄?，在感染的?4天后，病灶的免疫熒光檢查未發(fā)現(xiàn)梅毒螺旋體存在。

先天性梅毒病人和感染梅毒螺旋體的乳兔，其脾組織中淋巴細(xì)胞和梅毒患者淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)淋巴細(xì)胞的耗竭，也說(shuō)明了梅毒中細(xì)胞免疫的重要性。晚期梅毒的樹膠腫其肉芽腫樣病理變化，細(xì)胞反應(yīng)與遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)相似，損害中很少見(jiàn)到梅毒螺旋體，幾乎都是細(xì)胞浸潤(rùn)的免疫病理作用所致，細(xì)胞免疫反應(yīng)還可在全身見(jiàn)到，如淋巴結(jié)病，外周血單核細(xì)胞增加，吞噬能力增強(qiáng)。在體外，這些細(xì)胞對(duì)梅毒螺旋體抗原可發(fā)生增殖反應(yīng)。早期的梅毒螺旋體抗原皮試，一、二期梅毒病人無(wú)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，三期和潛伏期病人則出現(xiàn)這種反應(yīng)。因此，細(xì)胞免疫在抗梅毒螺旋體感染免疫中起到主要作用。

病人外周血淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂原的反應(yīng)性降低，病人血清中免疫球蛋白可抑制正常人自然殺傷細(xì)胞活性，免疫抑制的后果是促進(jìn)了梅毒螺旋體的播散。研究發(fā)現(xiàn)梅毒病人或梅毒家兔對(duì)ConA、PHA和PWM等有絲分裂原和梅毒螺旋體抗原刺激的增殖反應(yīng)均較正常者低下。

早期免疫抑制現(xiàn)象，Rich等報(bào)道，給家兔接種500條梅毒螺旋體后，經(jīng)48-72小時(shí)，局部就有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤(rùn)，經(jīng)18天后于接種處形成病灶，但需30天病灶才能愈合，免疫抑制可解釋此短暫無(wú)效的免疫細(xì)胞的早期存在。用考的松注射家兔，發(fā)現(xiàn)病灶內(nèi)梅毒螺旋體數(shù)量增加，愈合推遲，可能與考的松的免疫抑制作用有關(guān)。莢膜粘多糖，將含有大量由梅毒螺旋體脫落的莢膜粘多糖的梅毒兔睪丸液接種于已感染的動(dòng)物，可使梅毒病灶的愈合逆轉(zhuǎn)和惡化。二期梅毒血漿中有一種能抑制正常淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的因子，此抑制因子是粘多糖，它能滅活B細(xì)胞、漿細(xì)胞、TH和Tc細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，并可干擾螺旋體粘多糖酶抗體的產(chǎn)生。家兔感染梅毒螺旋體10天，體液中就出現(xiàn)此抑制物，且可持續(xù)存在6個(gè)月。二期梅毒可能是梅毒螺旋體莢膜多糖的免疫抑制有利于梅毒螺旋體的繁殖作用所致。

梅毒的免疫反應(yīng)極其復(fù)雜，在梅毒螺旋體感染的不同病期，細(xì)胞免疫和體液免疫均部分地涉及，兩者的協(xié)同作用能保護(hù)機(jī)體抵抗再感染，同時(shí)與梅毒變化不定的臨床癥狀有關(guān)。