《動脈粥樣硬化》 二、糖尿病性動脈硬化的特點

糖尿病的代謝異常主要是胰島素的不足和血糖增高所致，病理表現(xiàn)在特殊的器官出現(xiàn)小動脈硬化。目前認為，糖尿病出現(xiàn)動脈硬化的直接原因是糖化蛋白的出現(xiàn)以及細胞內(nèi)間質(zhì)萄聚糖過量表達等因素所導致的結(jié)果。

1．細胞外的變化-糖化蛋白的出現(xiàn)

體內(nèi)蛋白（氨基酸），在非酶作用下與糖結(jié)合的產(chǎn)物稱為糖化蛋白，典型代表為HbAIC，這一反應(yīng)過程稱為Maillard反應(yīng)，如圖13-2所示。

圖13-2 Maillard反應(yīng)（前后兩階段）與AGE結(jié)構(gòu)體

糖化蛋白的反應(yīng)分為前期階段和后期階段，前期階段中，糖的醛基與蛋白質(zhì)的氨基酸進行非酶促反應(yīng)，形成席夫氏堿（schiff base）屬于酰胺物生成階段，為可逆反應(yīng)。進而變成穩(wěn)定的高級糖基化終產(chǎn)生（advancedglycosylation end product,AGE），此為后期階段。AGE物質(zhì)包含有吡咯醛（pyrrole aldehyde）、戊苷糖（pentosidine）和交聯(lián)體[crosslinesA(B)]。體內(nèi)各種蛋白質(zhì)均有可能被糖基化，而改變其功能。

細胞外的血紅蛋白最易糖基化，各種糖化蛋白的共同點是使代謝速度減慢，唯一例外是糖化HDL則使代謝速率加快，促成細胞間質(zhì)（特別是膠原纖維、彈性纖維等）、凝血纖溶系統(tǒng)有關(guān)蛋白機能改變。

糖化LDL使其與LDL受體的結(jié)合率降低，代謝速度延緩。據(jù)此推測，糖基化的介入，使膠原纖維結(jié)合性增強，從而易沉積在細胞間質(zhì)。HDL從細胞內(nèi)將膽固醇轉(zhuǎn)移出來（脫泡沫化作用）以及防止細胞攝取膽固醇過多（抗泡沫化作用），從而防止動脈粥樣硬化的形成，成為抗動脈粥樣硬化因素。ApoAⅠ是HDL受體的重要配體，屬于清除膽固醇作用的顆粒，HDL糖基化成糖化HDL后，其清除膽固醇作用能力降低，這是因為ApoAⅠ作為配體的機能經(jīng)糖基化后而減弱。

另外，糖化反應(yīng)可生成超氧化物，在微量鐵和銅等金屬離子存在下，生成羥自由基并可切斷DNA，使其表達的脂蛋白中的蛋白質(zhì)變性、交聯(lián)和斷裂并引起脂質(zhì)過氧化。高濃度膽固醇條件下進行氧化反應(yīng)還可使膠原纖維交聯(lián)。隨糖化脂蛋白反應(yīng)進行的同時可使超氧化物羥自由基進一步促成過氧化脂質(zhì)及氧化脂蛋白生成。一旦LDL糖基化，生成氧化LDL，則糖尿病狀態(tài)更容易出現(xiàn)，LDL的糖基化反應(yīng)可被超氧化物歧化酶（SOD）抑制，從而消除氧自由基對LDL的糖基化作用。

巨噬細胞膜上存在有對AGE特異結(jié)合的部位（AGE受體），屬于一種可被醛基修飾的蛋白質(zhì)。檢查AGE受體親合力結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AGE受體具有特異識別修飾蛋白的作用。AGE受體的生理機能，并非單純介導洗除AGE，也參與介導分泌各種細胞因子，這些因子具有類似血管箭毒堿的作用，與微循環(huán)調(diào)節(jié)有關(guān)系。經(jīng)實驗證明，AGE修飾的牛血清白蛋白（BSA）具有促進單核和泡沫細胞的移動，對血管內(nèi)皮存在的AGE受體及AGE-BSA血管透性均有影響。

2．細胞內(nèi)的變化

糖尿病由于胰島素的不足，糖酵解代謝速率降低，血糖濃度增高，山梨醇代謝旁路活性加強。因酶的誘導作用，醛糖還原酶活性增加，從6-磷酸葡萄糖生成山梨醇增加，山梨醇在山梨醇脫氫酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸果糖。醛糖還原酶（aldose reductase,AR）活性與葡萄糖濃度成正相關(guān)。但山梨糖醇脫氫酶（SDH）活性變化不大。細胞內(nèi)山梨糖醇濃度增多，使細胞滲透壓升高，細胞機能下降，出現(xiàn)蛋白變性，眼組織則出現(xiàn)白內(nèi)障，這些改變均屬于細胞內(nèi)的代謝變化。動脈壁細胞特別是平滑肌細胞的山梨糖醇的沉著與動脈硬化形成是否有一定的關(guān)系還有待于進一步研究。