《動(dòng)脈粥樣硬化》 四、OxLDL與動(dòng)脈粥樣硬化

OxLDL可以通過以下途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

（一）參與泡沫細(xì)胞的形成

在早期的動(dòng)脈粥樣硬化損傷中，發(fā)現(xiàn)負(fù)荷脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞在動(dòng)脈內(nèi)膜下集聚。這些泡沫細(xì)胞主要來源于攝取OxLDL的單核/巨噬細(xì)胞。內(nèi)皮下泡沫細(xì)胞的堆積在動(dòng)脈粥硬化起因中有關(guān)鍵作用。

MarileeLoughecd等認(rèn)為氧化LDL能抵抗組蛋白酶，從而抵抗溶酶體對(duì)OxLDL的降解，在細(xì)胞內(nèi)堆積。當(dāng)然，細(xì)胞內(nèi)膽固醇量對(duì)清道夫受體的非下降調(diào)節(jié)是細(xì)胞泡沫化的主導(dǎo)原因。這些泡沫細(xì)胞以大量的二級(jí)溶酶體和胞漿脂滴為特點(diǎn)。脂質(zhì)在泡沫細(xì)胞中沉積的結(jié)果使得動(dòng)脈壁從最初的脂肪紋發(fā)展到更復(fù)雜的纖維斑塊和粥樣斑塊。這些斑塊最外層富含巨噬細(xì)胞來源的泡沫細(xì)胞，易于發(fā)生斑塊破裂，引起血栓形成。

（二）促進(jìn)細(xì)胞粘附和巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生

1.促進(jìn)單核細(xì)胞的粘附和泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生

單核細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮粘附的增多是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化早期表現(xiàn)之一。氧化LDL可以通過剌激細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）表達(dá)，使單核細(xì)胞，中性白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮結(jié)合的數(shù)量增多，而且這種結(jié)合表現(xiàn)出高親和力。還可以剌激內(nèi)皮白細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-Ⅰ）的表達(dá)，導(dǎo)致單核細(xì)胞的粘附移行。而且，OxLDL還能促使內(nèi)皮細(xì)胞和血小板產(chǎn)生一種分子量為140kDa的顆粒膜蛋白（GMP140）。這種顆粒膜蛋白能在細(xì)胞激活的基礎(chǔ)上快速翻譯到細(xì)胞膜上，結(jié)合中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞。微氧化的LDL，不能被清道夫受體識(shí)別，但它已能剌激特定的單核細(xì)胞粘附分子的表達(dá)。

單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮后移行入內(nèi)膜。內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌特定趨化劑，如單核細(xì)胞趨化劑1（MCP-1），MCP-1的合成受OxLDL的剌激。

圖9-8 單核細(xì)胞源泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生

ECAM-1，內(nèi)皮白細(xì)胞粘附分子-1　1CAM-1，細(xì)胞間粘附分子-1

VCAM-1，血管細(xì)胞粘附分子-1MCP-1，單核細(xì)胞趨化蛋白-1

M-CSF，單核細(xì)胞集落剌激因子　GM-CSF，粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落剌激因子

氧化LDL剌激內(nèi)皮細(xì)胞分泌粘附分子（ECAM-1、ICAM-1、VCAM-1），內(nèi)膜單核細(xì)胞的增生受特定集落刺激因子（GM-CSF、M-CSF）的誘導(dǎo)。繼而單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞并分泌特異的針對(duì)單核細(xì)胞的趨化劑（MCP-1）。進(jìn)而，巨噬細(xì)胞通過清道夫受體聚積OxLDL，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞。

OxLDL激活內(nèi)皮細(xì)胞，促使趨化因子、粘附分子、粒細(xì)胞一單核細(xì)胞集落剌激因子（GMCSF）和單核細(xì)胞集落剌激因子（M-CSF）分泌。所有這一切都會(huì)剌激巨噬細(xì)胞的增生和分化。M-CSF誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表面清道夫受體的表達(dá)，使OxLDL攝取增多，巨噬細(xì)胞泡沫化（圖9-8）。

2．促進(jìn)中性白細(xì)胞粘附

研究發(fā)現(xiàn)注射OxLDL，可在體外誘導(dǎo)內(nèi)皮結(jié)合白細(xì)胞，Lehr等人進(jìn)一步證實(shí)這一作用涉及血小板活性因子受體和CD11b/CD18粘附受體復(fù)合物。

（三）誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生、移行，產(chǎn)生平滑肌細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞

OxLDL通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生血小板源生長因子（PDGF），促進(jìn)平滑肌細(xì)胞移行。通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF），促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生。最終，OxLDL誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞表面清道夫受體的表達(dá)，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞內(nèi)吞OxLDL，繼而產(chǎn)生平滑肌源性泡沫細(xì)胞（圖9-9）。

圖9-9 平滑肌細(xì)胞源泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生

bFGF，堿性成纖維細(xì)胞生長因子

PDGF，血小板源生長因子

OxLDL引起平滑肌細(xì)胞從中膜移行入內(nèi)膜，結(jié)果內(nèi)膜增厚。激活平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌PDGF和bFGF，它們可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生和移行。而且bFGF誘導(dǎo)清道夫受體表達(dá)。通過這些受體，平滑肌細(xì)胞聚積OxLDL，轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞。

（四）促進(jìn)血小板粘附、聚集、血栓形成

OxLDL抑制內(nèi)皮細(xì)胞衍生的舒張因子（EDRF）或NO的合成，損傷動(dòng)脈壁正常的舒張功能。而且OxLDL中的溶血卵磷脂誘導(dǎo)合成內(nèi)皮細(xì)胞衍生的收縮因子（EDCF），誘使血管收縮。

氧化LDL可以促使血小板聚集、增強(qiáng)花生四烯酸代謝及血栓素B2（TXB2）的產(chǎn)生，減少膜脂流動(dòng)性。OxLDL抑制前列腺素I2合成酶，使前列腺素I2（PGI2）合成減少，激活血小板環(huán)氧化酶，使血栓素A2（TXA2）產(chǎn)生增加，破壞了PGI2/TXA2平衡，促進(jìn)血小板聚集，引起血管痙攣和血栓形成。

（五）損傷內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和功能改變是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的基礎(chǔ)。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理中作為起始機(jī)制，被認(rèn)為具有重要作用。多種研究提示內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)自由基和脂質(zhì)過氧化作用非常敏感。

LDL氧化過程中產(chǎn)生的脂氫過氧化物可以直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞。OxLDL可使內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)LDL的通透性增高，胞漿發(fā)生空泡變性，漿膜皺縮，甚至可使細(xì)胞最終壞死。內(nèi)皮細(xì)胞受損又使內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)劑PGI2的合成進(jìn)一步減少，促進(jìn)中性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮的粘著及呼吸爆發(fā)，促進(jìn)血小板在內(nèi)皮聚集、釋放O2-，進(jìn)一步加重內(nèi)皮損傷。

OxLDL對(duì)細(xì)胞的毒性無需受體介導(dǎo)。細(xì)胞對(duì)OxLDL的易感性取決于細(xì)胞分裂所處的細(xì)胞周期和細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的含量。丙丁酚可轉(zhuǎn)移并滲入細(xì)胞膜作為一種捕捉自由基的抗氧化劑對(duì)抗氧化壓力。細(xì)胞和OxLDL孵育會(huì)使基質(zhì)中TBARS增多。這以上二點(diǎn)似乎提示內(nèi)皮細(xì)胞膜自由基反應(yīng)特別是脂質(zhì)過氧化，與OxLDL激發(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化降低膜脂質(zhì)流動(dòng)性，增加膜對(duì)離子滲透性，抑制膜結(jié)合酶活性。OxLDL怎樣誘導(dǎo)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，還不清楚。

（六）產(chǎn)生抗OxLDL的自身抗體

在兔和人的血清中都發(fā)現(xiàn)了抗OxLDL的自身抗體，且抗體的滴度和心血管動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程密切相關(guān)，表明免疫機(jī)制在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理中起了作用。

最近還發(fā)現(xiàn)粥樣斑塊區(qū)的炎性浸潤物包含T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。這些T淋巴細(xì)胞主要是由局部抗原激活的淋巴細(xì)胞。斑塊區(qū)沉積的膽固醇還能通過誘導(dǎo)人類主要組織相容性Ⅱ類抗原表達(dá)，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞呈遞抗原的功能。

OxLDL通過以上多種途徑在動(dòng)脈粥樣硬化的起始和進(jìn)展中發(fā)揮了舉足輕重的作用。

既然OxLDL和動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系如此密切，那么抗LDL的氧化修飾就成為阻斷動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。有可靠的證據(jù)表明LDL的氧化修飾，只有在LDL內(nèi)源性、親脂性抗氧化劑消耗殆盡后才會(huì)發(fā)生，其中維生素E作為第一線抗氧化劑，β-胡羅卜素作為抗LDL氧化的最后一層屏障。如果的確是這樣，就可以解釋攝食的抗氧化劑的血漿水平為什么和心血管疾病的危險(xiǎn)性呈負(fù)相關(guān)。流行病學(xué)研究也進(jìn)一步表明血漿中維生素E水平高的人群，心血管疾病患病的危險(xiǎn)性低。這些研究給動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防和治療提供了新的思路。