《動脈粥樣硬化》 七、HyperApoB的病理生理

HyperApoB是Sniderman分析了大量臨床資料后于1980年首先提出的，該患者脂代謝紊亂的主要表現(xiàn)是血ApoB和LDL水平升高，LDL-C同LDL-ApoB之比明顯降低。據(jù)Montreal心臟研究中心對100例HyperApoB合并冠狀動脈粥樣硬化患者實(shí)施主動脈-冠狀動脈搭橋術(shù)后，十年隨訪結(jié)果顯示：血清LDL-ApoB水平升高和HDL-ch水平降低是冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展的兩個(gè)最有價(jià)值的指標(biāo)，不管是發(fā)生在原位冠狀血管，還是在隱靜脈旁路移植塊。Brown等對血清LDL≥72.5μmol/L、有冠狀動脈搭橋術(shù)史和早發(fā)冠心病的遺傳背景的患者采用控制飲食和降低脂質(zhì)相結(jié)合的治療方案。結(jié)果表明：當(dāng)血清LDL-ApoB的濃度下降時(shí)，冠狀動脈內(nèi)的粥樣斑塊也隨之消退。

正常人的LDL是一類非均質(zhì)的大分子物質(zhì)，密度為1.019～1.063kg/L,HyperApoB患者LDL的分子量小于2.0×106D，直徑僅有23nm,Sf值也小于5.0，而密度則高達(dá)1.055kg/L，該患者LDL組成分析表明，膽固醇酯的含量明顯降低，ApoB含量明顯升高，而甘油三酯、磷脂和非酯化膽固醇含量基本不變。另外，HyperApoB患者往往合并血清Lp（α）水平升高，而PROCAM研究中心則認(rèn)為血清Lp（α）水平與ApoB或ApoA-Ⅰ的濃度變化無關(guān)。

大量研究顯示HyperApoB患者體內(nèi)LDL受體活性是正常的，并認(rèn)為LDL-ApoB的增加是大量VLDL-ApoB的繼發(fā)性改變。于是，許多實(shí)驗(yàn)室開始研究HyperApoB患者ApoB的分子或基因變異情況，Gavish應(yīng)用ApoB的單克隆抗體封閉ApoB的某種抗原點(diǎn)位，發(fā)現(xiàn)LDL-ApoB的濃度。但大規(guī)模遺傳連鎖分析還沒有確認(rèn)HyperApoB患者同ApoB基因所在染色單體之間的關(guān)系，而且Johns Hopkins冠心病研究小組也沒有發(fā)現(xiàn)ApoB的影響變異與HyperApoB之間存在某種密切關(guān)系。

從目前資料來看，ApoB的基因變異或缺失似乎對HyperApoB的影響甚微，無法解釋HyperApoB的各種表型。已發(fā)現(xiàn)HyperApoB每一種表型都存在于兩種代謝障礙。其一，肝組織大量合成VLDL，致使致密的LDL水平升高，Teng用ApoB的單克隆抗體分別封閉致密和疏松的LDL微粒，發(fā)現(xiàn)致密的LDL與LDL之間向乎無反應(yīng)，而疏松的LDL微粒與LDL受體之間的高親和力下降，致使LDL表面的ApoB重新分布。來自動物體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)疏松的LDL很容易從血液循環(huán)中清除，而致密LDL常需要很長時(shí)間。Kwiterovich認(rèn)為致密LDL可能通過清道夫受體途徑從血液中清除，這種代謝方式將促成動脈粥樣硬化的形成和膽固醇酯在血管壁的沉積，但研究結(jié)果出乎意料，來源于HyperApoB患者體內(nèi)的LDL并不能促進(jìn)正常人或HyperApoB患者單核源性巨噬細(xì)胞大量合成膽固醇酯。而且Knight等也沒有發(fā)現(xiàn)單核源性巨噬細(xì)胞優(yōu)先吸收和降解HyperApoB患者的致密LDL。其二，從飲食中攝入的脂肪經(jīng)乳糜途徑延遲，血中游離脂肪酸的濃度明顯升高。Sniderman等的研究表明脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞攝取游離脂肪酸合成甘油三酯的能力下降，可能是血中游離脂肪酸水平升高的主要原因，而游離脂肪酸則誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成和分泌裝配VLDL的載脂蛋白B。

由于血清堿性蛋白與脂代謝密切相關(guān)，而HyperApoB的發(fā)病機(jī)制又無法從ApoB的基因變異、LDL受體和清道夫受體水平上找到合理的解釋，許多實(shí)驗(yàn)室已將目光轉(zhuǎn)入血清堿性蛋白質(zhì)的研究上，并試圖解開HyperApoB的發(fā)病機(jī)制。盡管目前的研究水平仍停留在對堿性蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的探討上，但Kwiterovich已根據(jù)現(xiàn)有的研究成果，對HyperApoB的生化特征從堿性蛋白質(zhì)及其受體的角度作出了大膽的假設(shè)，如圖7-3所示。

圖7-3 HyperApoB病理假說圖解

綜上所述，三種血清堿性蛋白質(zhì)所具有?；菁せ钚源_實(shí)為我們進(jìn)一步認(rèn)識血漿脂質(zhì)、脂蛋白和游離脂肪酸的代謝及HyperApoB的致病機(jī)制提供了新的視野，但其確切的生化機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。血清堿性蛋白質(zhì)與補(bǔ)體系統(tǒng)之間的關(guān)系。以及堿性蛋白的組織特異性仍將是今后研究的重點(diǎn)。