《動脈粥樣硬化》 二、LDL受體基因結構

人LDL受體基因長度45kD，由18個外顯子和17個內含子組成共長達2535bp。LDL受體基因如圖6-2所示。

外顯子1編碼短的5'側序列及信號肽。內含子1在信號肽遠端2個氨基酸處中斷編碼序列。配體結合域中的7個由40個氨基酸殘基組成的重復序列中，第Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ殘基序列均由各自的外顯子編碼，Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ則由同一個外顯子編碼。

EGF前體結構域由外顯子7至14編碼其蛋白的290～690氨基酸殘基。外顯子15則編碼LDL受體C末端的50個氨基酸。

LDL受體基因突變時可引起多種遺傳疾病，典型遺傳病有定族性高膽固醇（FH）。LDL受體基因突變種類包括基因大片段的缺失或插入或僅有1個堿基的改變而導致形成錯誤或無意義的密碼（見圖6-2）。

通過基因水平分析，LDL受體基因突變不外乎下列幾種類型：①一類是因基因突變使LDL受體蛋白無法檢出或其活性喪失，這種突變涉及到mRNA轉錄水平變異。如外顯子1中缺6～10kb或外顯子13～15kb缺失4～5kb；②另一類是因突變使分子量為120kD和ECG前驅體結構域抑制通過小胞體進入高爾基氏體的轉送作用；③第三種是突變結果使LDL受體的結合LDL的能力降低；④第四種是受體結合LDL后不能內移，這種突變點在外顯子16～18kb，即編碼跨膜結構域的一段基因。LDL受體的四種級別變異類型如圖6-3所示。

圖6-2 LDL受體基因結構及其家族性高膽固醇血癥的基因突變和受體蛋白變異

（引自 KajinamiK. Mabuchi H, Michishita I et al.Arteriosclerosis 8.187.1988）

圖6-3 LDL受體的生物合成與四種級別的變異類型

(源自Brown MS, et al.1986)