《動(dòng)脈粥樣硬化》 三、LPL與Ⅰ型高脂血癥

Ⅰ型高脂血癥為常染色體隱性遺傳病，具有家族性。主要臨床癥狀為陣發(fā)性腹痛，疹狀皮膚黃色瘤和肝脾腫大，生化特征為含高甘油三酯的乳糜微粒在因漿中大量堆積，脂肪耐量顯著異常，LPL活性下降，這種患者體內(nèi)的LPL含量可能完全缺陷，用目前的檢測方法測不出LPL存在，也不可能在肝素注射后使血漿LPL活性下降，推測可能是一種異常LPL翻譯后修飾所致。

引起Ⅰ型高脂血癥常見的LPL基因突變有三類：一是堿基置換突變。按性質(zhì)又可分為錯(cuò)義突變和無意義突變，錯(cuò)義突變是指基因結(jié)構(gòu)中某個(gè)堿基為另一個(gè)堿基取代，導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子中相應(yīng)位置氨基酸改變，這類突變多集中在LPL活性中心所在的N端區(qū)，如Gly142、Ala176、Gly188、IIe194、Leu207、Arg243等，這些氨基酸被取代則LPL活性顯著降低；無意義突變是指基因編碼區(qū)發(fā)生突變后形成終止密碼子，使翻譯過程提前終止；導(dǎo)致合成肽鏈變短，Ⅰ型高脂血癥發(fā)生與此類突變位點(diǎn)有關(guān)，若突變位點(diǎn)在第106位氨基酸的編碼基因上，產(chǎn)生出來的短肽鏈產(chǎn)物不具有LPL催化功能，導(dǎo)致Ⅰ型高脂血癥發(fā)生；突變位點(diǎn)在第447位氨基酸的編碼基因（Ser447-Thr），其產(chǎn)物C端缺失2個(gè)氨基酸，不影響LPL活性：二是移碼突變。是指在DNA分子中插入或缺失一個(gè)或幾個(gè)核苷酸（但不是3個(gè)或3的倍數(shù)）造成這一位置以后的一列編碼發(fā)生移位錯(cuò)誤的突變，這種突變有的會(huì)生成終止密碼而使翻譯過程提前終止。有報(bào)道1例Ⅰ型高脂血癥患者，其G916位堿基發(fā)生缺失，產(chǎn)生一個(gè)提前終止碼，利用Northern印跡技術(shù)未檢測到可測水平的LPLmRNA，推測此移碼突變可能導(dǎo)致LPLmRNA穩(wěn)定性下降；三是基因重排。表現(xiàn)為大片段缺失或插入，目前發(fā)現(xiàn)外顯子6中2kb插入，外顯子9中3kb缺失，均導(dǎo)致I型高脂血癥。

近年研究發(fā)現(xiàn)，1例Ⅰ型高脂血癥患者脂肪組織中存在正?；钚缘腖PL，肝素后的血漿中檢測不出LPL存在，分析其脂肪組織中LPL化學(xué)組成，發(fā)現(xiàn)這種LPL的寡糖鏈含有較高水平的果糖，影響了LPL細(xì)胞內(nèi)外的轉(zhuǎn)運(yùn)，提示翻譯后的修飾異常也可影響LPL活性發(fā)揮。

脂蛋白脂肪酶基因突變點(diǎn)如表5-1所示。

表5-1 脂蛋白脂肪酶基因突變

突變點(diǎn)位　置氨基酸異常（1）剪接突變GT→AT內(nèi)含子2異常的mRNA生成AG→AA內(nèi)含子2異常的mRNA生成（2）錯(cuò)義突變T→C外顯子3Trp96→ArgA→G外顯子4His136→ArgG→A外顯子4Gly142→CluA→G外顯子5Asp156→GlyG→A外顯子5Asp156→AsnC→G外顯子5Ala157→ArgG→A外顯子5Gly176→ThrG→A外顯子5Gly186→GluT→C外顯子5Ile194→ThrC→G外顯子5Asp204→GluC→T外顯子5Pro207→LeuT→A外顯子5Cys216→SerG→A外顯子6Arg242→HisT→A外顯子6Ser244→ThrG→A外顯子6Asp250→AsnT→C外顯子6Tyr252→His（3）無義突變T→A外顯子3Tyr61→StopC→T外顯子3Gln165→StopC→（A/G）外顯子6Tyr282→StopG→A外顯子6Trp282→Stop（4）插入2kb插入內(nèi)含子6無效等位基因5kb插入外顯子3外顯子4的stop（5）缺失6kb的缺失內(nèi)含子2～5無效等位基因1bp的缺失外顯子5外顯子5的stop