《病理生理學(xué)》 （二）血氨增多的原因

1）尿素合成障礙：肝功能不全時(shí)，由于代謝障礙，ATP供給不足以及肝內(nèi)酶系統(tǒng)受損害，導(dǎo)致鳥氨酸循環(huán)障礙，尿素合成能力降低，由組織代謝過程中形成的氨及腸道吸收的氨在肝內(nèi)合成尿素減少，血氨增多（圖15－2）。

2）門體側(cè)枝循環(huán)形成：肝硬化時(shí)，由于門靜脈高壓，門腔靜脈側(cè)支循環(huán)形成，由腸道吸收門靜脈血的氨，經(jīng)側(cè)支循環(huán)繞過肝臟，直接流入體循環(huán)，血氨增多（圖15－2）。

3）產(chǎn)氨增多：門脈高壓時(shí)，可因胃腸道粘膜于血水腫或膽汁分泌減少，而使消化吸收功能減弱，胃腸運(yùn)動(dòng)遲緩，腸內(nèi)蛋白質(zhì)及其含氮的分解產(chǎn)物，受細(xì)胞作用（腐?。?，產(chǎn)氨增多，物別在進(jìn)食高蛋白膳食或上消化道出血時(shí)（每100毫升血液約含15－20克蛋白質(zhì)，還有尿素），將更加重血氨的升高。

圖15－2 正常人和肝性腦病患者的氨及胺類代謝示意圖

（2）血氨增多對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害正常時(shí)血氨含量很少，腦組織內(nèi)少量的氨與α-酮戊二酸在谷氨酸脫氫酶的作用下形成谷氨酸。谷氨酸在谷氨酰合成酶及ATP、Mg++的參與下，再與氨結(jié)合形成谷氨酰胺（圖15－3）。谷氨酰胺是運(yùn)送氨的一種形式，在肝及腎內(nèi)經(jīng)谷氨酰胺酶的作用，再分解成谷氨酸和氨。氨在肝內(nèi)經(jīng)鳥氨酸循環(huán)形成尿素，在腎內(nèi)形成的NH4+，由腎排出。

血氨增多時(shí)，血氨通過血腦屏障進(jìn)入腦組織的氨增多，氨損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能的機(jī)理，至今尚未完全闡明。可能通過下列幾個(gè)環(huán)節(jié)干擾神經(jīng)細(xì)胞代謝（圖15－3）：

1）氨與腦細(xì)胞中的α-酮戊二酸結(jié)合，形成谷氨酸，消耗了大量的α-酮戊二酸。有人認(rèn)為在一般組織內(nèi)，α-酮戊二酸用去后，可以很快從血液中得到補(bǔ)充，而腦組織因α-酮戊二酸很難通過血腦屏障，α-酮戊二酸消耗后，不易從血液中得到補(bǔ)充。α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的中間反應(yīng)物，當(dāng)α-酮戊二酸減少后，三羧酸循環(huán)不能正常進(jìn)行，ATP生成減少，能量供應(yīng)不足，不能維持大腦的正常活動(dòng)，從而產(chǎn)生機(jī)能紊亂，以至發(fā)生昏迷。

2）在谷氨酸形成過程中，大量消耗了還原型輔酶Ⅰ（NADH），妨礙了呼吸鏈中遞氫過程，ATP生成減少。

3）谷氨酸在谷氨酰胺合成酶及ATP參與下，再與氨結(jié)合，形成谷氨酰胺，這樣又大量消耗ATP。

4）高濃度氨對(duì)丙酮酸和a-酮戊二酸的脫氫酶系有抑制作用（這可能與維生素B1不能在肝臟有效地轉(zhuǎn)變成焦磷酸硫胺素有關(guān)），影響三羧酸循環(huán)，而使ATP生成減少。

圖15－3 氨干擾腦組織代謝的可能環(huán)節(jié)①α-酮戊二酸減少，影響三羧酸循環(huán)②NADH減少，使呼吸鏈生成ATP減少③谷氨酰胺合成時(shí)，消耗ATP④丙酮酸和α-酮戊二酸脫氫酶系受抑制⑤γ-氨基丁酸含量改變⑥乙酰膽鹼減少

5）γ-氨基丁酸生成減少。γ-氨基丁酸是一種中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，是由谷氨酸經(jīng)谷氨酸脫羧酶作用脫羧而形成的。當(dāng)腦中氨增多時(shí)，谷氨酸被消耗，因而γ-氨基丁酸形成減少。目前認(rèn)為肝性腦病時(shí)的躁動(dòng)、精神錯(cuò)亂、抽搐等神經(jīng)精神癥狀與γ-氨基丁酸減少有關(guān)。故對(duì)興奮型肝性腦病患者，有人主要給予γ-氨基丁酸治療，以制止抽搐和躁動(dòng)。但也有報(bào)導(dǎo)，肝性腦病時(shí)γ-氨基丁酸含量增多（可能通過對(duì)轉(zhuǎn)氨酶的抑制，使γ-氨基丁酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁岚肴?，加重中樞的抑制和昏迷?/p>

6）乙酰膽鹼含量減少。高濃度氨抑制丙酮酸的氧化脫羧過程，使乙酰輔酶A生成減少，從而影響乙酰膽鹼的合成。乙酰膽鹼是中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它的減少可導(dǎo)致腦功能抑制。

綜上所述，腦內(nèi)氨濃度的升高主要引起：①能量代謝受干擾，ATP消耗增加和因三羧酸循環(huán)受影響而使ATP的生成減少，造成腦內(nèi)ATP供應(yīng)不足；②通過對(duì)谷氨酸代謝和丙酮酸代謝的干擾，改變了腦內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和相互平衡關(guān)系。

2．假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成（假遞質(zhì)學(xué)說,theory of false neurotransmitter）由于肝性腦病的病人，不是所有患者都有血氮增多，或經(jīng)治療后血氨雖已下降，但病人的精神神經(jīng)癥狀并未得到改善，于是有人對(duì)氨中毒的觀點(diǎn)提出了懷疑，并認(rèn)為肝性腦病的發(fā)生可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常的神經(jīng)遞質(zhì)被假性神經(jīng)遞質(zhì)所取代有關(guān)。

在我們的食物蛋白中，包含一些芳香族氨基酸，如苯丙氨酸及酪氨酸，經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌脫羧酶的作用，形成苯乙胺及酪胺。這些胺類物質(zhì)從腸道吸收，經(jīng)門靜脈到達(dá)肝臟，經(jīng)肝臟單胺氧化酶的作用氧化分解，而被清除（圖15－4，15－5）。

圖15－4 假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成

肝功能不全時(shí)，由于肝臟解毒功能降低，或經(jīng)側(cè)枝循環(huán)，使血液中的苯乙胺及酷胺積聚，隨體循環(huán)進(jìn)入腦組織，在腦細(xì)胞內(nèi)經(jīng)非特異性的β-羥化酶的作用，在側(cè)鏈β位置上被羥化，形成苯乙醇胺和對(duì)羥苯乙醇胺（鱆胺）。

當(dāng)腦組織中的苯乙醇胺及對(duì)羥苯乙醇胺增多，特別是在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，由于苯乙醇胺和對(duì)羥苯乙醇胺在結(jié)構(gòu)上與腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以及黑質(zhì)、紋狀體的正常遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺很相似，于是發(fā)生竟?fàn)?，而被兒苯酚胺能神?jīng)元所攝取、貯存，并作為神經(jīng)遞質(zhì)釋放出來。腦中苯丙氨酸還具有抑制酪氨酸羥化酶的作用，使多巴胺和去甲腎上腺素生成減少，由于苯乙醇胺和對(duì)羥苯乙醇胺的作用遠(yuǎn)不如正常遞質(zhì)強(qiáng)（如羥苯乙醇胺的作用不到去甲腎上腺素的1/50），因而不能產(chǎn)生正常的效應(yīng)，故稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)（falseneurotransmitter），使腦組織中這類神經(jīng)細(xì)胞功能失常。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，此類兒苯酚胺能神經(jīng)元的上行神經(jīng)纖維屬于非特異性投射系統(tǒng)，經(jīng)丘腦后再向大腦處于覺醒狀態(tài)有關(guān)，故當(dāng)其功能失常時(shí)，可導(dǎo)致昏迷。而大腦基底核內(nèi)有關(guān)神經(jīng)元的功能失常，造成錐體外系失調(diào)，可能與撲翼樣震顫的發(fā)生有關(guān)。

在一些肝性腦病的患者，采用左旋多巴治療（去甲腎上腺素及多巴胺不易通過血腦屏障），由于增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)兒茶酚胺的合成與貯存，在恢復(fù)神志上常有明顯效果，但只有短時(shí)清醒的效應(yīng)。

3．胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說（theory of insulin, plasma amino acid inbalance）正常血漿及腦內(nèi)各種氨基酸的含量有適當(dāng)?shù)谋壤?。近年來證實(shí)，肝臟受損害時(shí)，許多氨基酸的含量有變化，其中主要有芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增多，支鏈氨基酸（纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸）減少。

肝功能不全時(shí)，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸在肝內(nèi)分解代謝發(fā)生障礙，致血液和腦組織內(nèi)苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸含量增多。苯丙氨酸和酪氨酸則在腦組織內(nèi)形成假性神經(jīng)遞質(zhì)（圖15－5）。色氨酸則在腦組織內(nèi)經(jīng)色氨酸羥化酶和5-羥色氨酸脫羥酶的作用，生成過多的5-羥色胺。5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦中的5-羥色胺大量集中在腦干的中縫核（此神經(jīng)核與睡眠有關(guān)），腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。

芳香族氨基酸為什么進(jìn)入腦增多呢？目前認(rèn)為芳香族氨基酸與支鏈氨基酸都是在正常pH下不電離的氨基酸，它們通過血腦屏障是由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的，因此它們之間有競(jìng)爭(zhēng)作用。肝功能不全病人，血中支鏈氨基酸濃度降低，其競(jìng)爭(zhēng)力量減弱，芳香族氨基酸爭(zhēng)得載體而入腦的機(jī)會(huì)就增多。

酪氨酸在腦內(nèi)的濃度升高，使腦內(nèi)對(duì)羥苯乙醇胺生成增多。苯丙氨酸的升高，使腦內(nèi)苯乙醇胺生成增加，而且高濃度的苯丙氨酸對(duì)酪氨酸羥化酶有抑制作用，阻礙多巴和多巴胺以及去甲腎上腺素的生成，而有利于對(duì)羥苯乙醇胺的生成（圖15－5）。

嚴(yán)重肝損害病人血中支鏈氨基酸為什么會(huì)降低呢？原因是血中胰島素濃度升高。正常胰島素在肝臟失活，一次循環(huán)，門靜脈中的胰島素就可被肝臟清除40－50％。以此維持血中胰島素于一定水平。支鏈氨基酸的分解代謝主要在骨骼肌和腎臟等組織中進(jìn)行，而肝臟處理支鏈氨基酸的能力極為有限。當(dāng)肝功能受損時(shí)，血中島素因清除減少而增多。胰島素不僅有降低血糖的作用，還能增加肌肉對(duì)支鏈氨基酸的攝取和分解，使血中支鏈氨基酸濃度降低。

肝功能不全，一方面由于芳香族氨基酸分解代謝障礙，使血漿芳香族氨基酸含量增多；另一方面血中胰島素升高，使血液支鏈氨基酸含量減少，結(jié)果芳香族氨基酸進(jìn)入腦組織增多，在腦組織內(nèi)生成假性神經(jīng)遞質(zhì)和過多的5-羥色胺，兒茶酚胺生成減少和兒茶酚胺能神經(jīng)元功能降低，而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，這就是肝性腦病的胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說的主要論點(diǎn)。

血漿氨基酸譜（plasma aminogram），除上述六種氨基酸有變化外，還有其他氨基酸的變化，如甲硫氨酸、門冬氨酸、谷氨酸含量增多等。

血漿氨基酸的變動(dòng)不僅表現(xiàn)為氨基酸絕對(duì)值的變化，而且表現(xiàn)為氨基酸的克分子比率（molar ratio）的變化。正常人，（纈＋亮＋異亮）/（苯丙＋酷氨酸）的平均克分子比率為3.0－3.5，而在有肝性腦病患者，其比率明顯降低，可降到1.0以下（表15－1）。若用中性氧基酸混合液將此比率矯正到3－3.5，則中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能可得到改善，神志恢復(fù)。無腦病的慢性肝病患者也有上述克分子比率的變化，因此，某些研究者試圖糾正血漿氨基酸比例來治療肝性腦病，例如輸注特制的氨基酸葡萄糖混合液，其中支鏈氨基酸含量高而芳香族氨基酸含量低，使之有利于糾正已經(jīng)失衡了的血漿氨基酸譜，以改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，給肝昏迷動(dòng)物輸注特制的氨基酸平衡液，使失衡的比值恢復(fù)正常，動(dòng)物也隨之蘇醒。

圖15－5 假遞質(zhì)生成過程

→：減弱　↑：升高　↓減低?。ā阂种?/p>

表15－1 肝性腦病病人的血漿氨基酸含量的變化

對(duì) 照 組肝硬化組肝昏迷組總色氨酸（微克分子％）4.7±0.54.4±0.32.8±0.3游離色氨酸（微克分子％）0.43±0.030.54±0.051.94±0.23纈氨酸（微克分子％）22.6±2.313.5±1.513.4±1.3異亮氨酸（微克分子％）7.2±0.53.7±0.34.3±0.3亮氨酸（微克分子％）12.4±1.39.4±0.57.7±0.5苯丙氨酸（微克分子％）6.1±0.46.7±0.39.5±0.9酪氨酸（微克分子％）6.1±0.310.1±1.319.6±0.9蛋氨酸（微克分子％）5.1±0.28.5±0.59.1±0.5游離脂肪酸（毫克當(dāng)量/升）0.63±0.060.83±0.061.04±0.05白蛋白（毫克％）4.1±0.13.7±0.12.3±0.3

4．短鏈脂肪酸中毒學(xué)說（theory of short chain fatty caid intoxication）肝病患者的血及腦脊液中，某些短鏈脂肪酸（指4－10碳原子的低級(jí)脂肪酸）含量較高；在肝性腦病患者的血液中，其濃度特別高。將大量短鏈脂肪酸給動(dòng)物注射可引起昏迷。因此有人認(rèn)為短鏈脂肪酸增多與肝病的發(fā)生有關(guān)。正常從腸道吸收的短鏈脂肪酸在肝內(nèi)進(jìn)行氧化分解；肝功能嚴(yán)重?fù)p害及門體分流存在時(shí)，可大量出現(xiàn)于血循環(huán)，并進(jìn)入腦組織中。腦電圖變化的研究表明，短鏈脂肪酸主要作用于腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。關(guān)于短鏈脂肪酸對(duì)腦的損害機(jī)制，目前還不清楚。主要材料來自離體實(shí)驗(yàn)。①在體外，高濃度的短鏈脂肪酸對(duì)氧化磷酸有解偶聯(lián)作用，使ATP生成減少；②直接與神經(jīng)細(xì)胞膜或突觸部位的某些成分結(jié)合，從而影響神經(jīng)的電生理效應(yīng)；③在突觸處與正常神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺等）結(jié)合，從而干擾正常腦功能。

5．其它除上述因素較重要外，下面一些因素在肝性腦病的發(fā)生中，可能也起一定的作用。

（1）嚴(yán)重的肝功能不全時(shí)，由于血糖降低（特別是空腹時(shí)），腦組織能量供應(yīng)不足，可促使肝性腦病的發(fā)生。

（2）電解質(zhì)代謝紊亂及酸堿平衡失調(diào)。

1）低血鉀：肝病病人常因飲食減少，腹瀉，放腹水，特別是長(zhǎng)期使用利尿劑（如雙氫克尿噻等），使鉀攝入不足，丟失過多。低血鉀可以引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低，嚴(yán)重的可以發(fā)生昏迷。

2）堿中毒：肝功能不全時(shí)，可能由于血氨增多，氨剌激呼吸中樞，使呼吸中樞興奮，換氣過度，而出現(xiàn)呼吸性堿中毒。低血鉀時(shí)伴有代謝性堿中毒。血液的pH正常時(shí)，只有4％的NH3呈游離狀態(tài)，96％是成離子狀態(tài)的NH4+，NH4+容易通過細(xì)胞膜，進(jìn)入腦細(xì)胞。當(dāng)血液的pH值增高時(shí)，則下面的反應(yīng)

朝著NH3的方向進(jìn)行。因此，隨著血液pH值的增高，游離的NH3增多，大量的NH3進(jìn)入腦細(xì)胞，促使肝性腦病的發(fā)生。

3）代謝性酸中毒：肝功能不全時(shí)，促進(jìn)丙酮酸氧化脫羧的脫氫酶的輔酶，如焦磷酸硫胺素（在肝內(nèi)合成）合成減少，于是丙酮酸氧化脫羥過程障礙，三羥酸循環(huán)不能正常進(jìn)行，丙酮酸堆積，乳酸生成增多，同時(shí)乳酸在肝內(nèi)合成糖元的功能也降低。由于血液中丙酮酸和乳酸增多，引起代謝性酸中毒。酸中毒時(shí)，腦組織氧化過程受抑制，能量供應(yīng)不足，可以發(fā)生昏迷。

綜上所述，肝性腦病主要是由腦性毒物在體內(nèi)增多，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)果，而在肝病時(shí)，腦對(duì)一些毒物的敏感性增加，更促進(jìn)了腦病的發(fā)生。慢性肝功能不全的患者，鎮(zhèn)靜劑、感染、電解質(zhì)紊亂、缺氧等因素，易引起昏迷。腦的敏感性升高，可能與腦長(zhǎng)期受各種毒物剌激或肝臟提供的某些物質(zhì)（如白蛋白）減少有關(guān)。