《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》 二、克隆不應(yīng)答

（一）免疫活性細(xì)胞缺乏激活信號(hào)

現(xiàn)已知T細(xì)胞必須的激活信號(hào)至少包括：①由特異抗原與自身MHCⅠ類或Ⅱ類抗原的復(fù)合物激發(fā)的信號(hào)；②由協(xié)同刺激因子（costimulator）激發(fā)的信號(hào)。缺乏足夠的激活信號(hào)則導(dǎo)致免疫不應(yīng)答。目前認(rèn)為，一些針對(duì)胸腺內(nèi)不表達(dá)的自身抗原（如器官特異抗原）的自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆存在于正常機(jī)體，但因帶有這些自身抗原的細(xì)胞表面通常有具有MHCⅡ類抗原，因此不能激活相應(yīng)T細(xì)胞克隆。

（二）免疫活性細(xì)胞激活受阻

1．免疫活性細(xì)胞表面抗原受體被封閉則可產(chǎn)生不應(yīng)答。適量雙價(jià)或多價(jià)抗原與免疫活性細(xì)胞表面抗原受體結(jié)合，受體聚集成帽狀，使細(xì)胞活化而產(chǎn)生免疫應(yīng)答（圖13-1B）。而單價(jià)抗原（monomeric antigen）與免疫活性細(xì)胞表面抗原各個(gè)受體結(jié)合（圖13-1A），抗原占據(jù)整個(gè)細(xì)胞的表面受體，對(duì)受體起封閉作用，則不能激活免疫細(xì)胞。如分子表面有許多相同重復(fù)決定簇的非胸腺依賴抗原在體內(nèi)不易被分解，能與B細(xì)胞表面的抗原受體呈牢固、廣泛交聯(lián)，可使受體封閉。高劑量多價(jià)抗原使細(xì)胞表面抗原受體廣泛交聯(lián)，使液態(tài)鑲嵌的細(xì)胞膜不能流動(dòng)，膜受體呈“凍結(jié)”狀態(tài)，細(xì)胞不被活化（圖13-1C）。

圖13－1 B細(xì)胞表面抗原受體的封閉

（A）單價(jià)抗原占據(jù)B細(xì)胞表面抗原受體；

（B）適量雙價(jià)抗原使B細(xì)胞表面受體交聯(lián)成帽狀，內(nèi)吞；

（C）大量　多價(jià)抗原使B細(xì)胞表面受體交聯(lián)“凍結(jié)”

2．抗原不能抵達(dá)免疫活性細(xì)胞表面有時(shí)機(jī)體在初次接觸抗原后，產(chǎn)生抗體過剩，抗體與再次進(jìn)入的抗原在體液中結(jié)合，使抗原不能到達(dá)細(xì)胞表面受體上，因而也可造成免疫無反應(yīng)性。

（三）缺乏輔助細(xì)胞

胸腺依賴抗原（自然界大多數(shù)抗原均屬此類）激發(fā)免疫應(yīng)答均需TH細(xì)胞巨噬細(xì)胞的參與，若缺乏輔助細(xì)胞，免疫活性細(xì)胞單獨(dú)不能作出有效應(yīng)答。

1．缺乏輔助性T細(xì)胞（TH） 前已述及T/B細(xì)胞對(duì)同一抗原產(chǎn)生耐受性時(shí)，表現(xiàn)不同的特征。小劑量抗原便足以使T細(xì)胞產(chǎn)生耐受，此時(shí)B細(xì)胞雖未產(chǎn)生耐受，但因失去T細(xì)胞的輔助而不能活化，但是T細(xì)胞的耐受性維持時(shí)間大大超過B細(xì)胞（如圖13-2所示）。B細(xì)胞雖恢復(fù)免疫應(yīng)答，但T細(xì)胞仍處于耐受狀態(tài)，因而出現(xiàn)T、B反應(yīng)性呈分離狀態(tài)的區(qū)域（表13-3）。這時(shí)，B細(xì)胞仍缺乏必要的T細(xì)胞輔助而不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答。

圖13－2　T、B 細(xì)胞發(fā)生耐受的不同特征

2．缺乏巨噬細(xì)胞輔助巨噬細(xì)胞在免疫應(yīng)答形成中，起著重要的攝取抗原、加工和呈遞抗原的作用，從而參與了特異性免疫應(yīng)答。所以巨噬細(xì)胞的功能缺陷也是耐受誘導(dǎo)的重要的原因。

表13-3 T細(xì)胞與B細(xì)胞耐受特征

T細(xì)胞B細(xì)胞克隆清除蛋白質(zhì)抗原胸腺內(nèi)誘導(dǎo)
機(jī)制：不成熟T細(xì)胞與抗原高親和力結(jié)合導(dǎo)致和序性細(xì)胞死亡（PCD）蛋白質(zhì)抗原及非蛋白質(zhì)抗原導(dǎo)部位骨髓或周圍尚不肯定
機(jī)制、：程序性細(xì)胞死亡（PCD）克降不應(yīng)答APC缺乏協(xié)同刺激因子多價(jià)抗原與不成熟B細(xì)胞結(jié)合抗原性質(zhì)可溶性蛋白質(zhì)靜脈或口服無佐劑參與大劑量多糖類抗原多聚蛋白質(zhì)抗原（重復(fù)表位）無TH參與耐受期限期限長(zhǎng)期限短抗原耐受劑量劑量低劑量高