《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》 三、遲發(fā)型超敏性炎癥的形成

CD4+T細(xì)胞經(jīng)抗原識(shí)別、活化和克隆增殖并合成和分泌大量各種細(xì)胞因子，其中最重要的有白細(xì)胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子（TNF）、淋巴毒素（LT）和干擾素（IFN-γ）等，它們是產(chǎn)生DTH反應(yīng)的分子基礎(chǔ)。

（一）IL-2

抗原活化的T細(xì)胞可借其IL-2的自分泌和旁分泌作用促進(jìn)T細(xì)胞增殖，其中包括抗原特異的T細(xì)胞和鄰近的旁路T細(xì)胞（bystandercell）。當(dāng)淋巴細(xì)胞大量滲出時(shí)，在抗原攻擊部位出現(xiàn)的T細(xì)胞90%以上是旁路T細(xì)胞。IL-2除能刺激t 細(xì)胞增殖外，還能促使CD4+T細(xì)胞合成細(xì)胞因子，其中包括IL-2、TNF、TFN-γ和淋巴毒素（LT）等。特別在DTH晚期LT分泌量可大于TNF。

（二)IFN-γ

由CD4+T細(xì)胞分泌的IFN-γ可作用于抗原呈遞細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，增加它們MHCⅡ類分子的表達(dá)?？商岣咂涑蔬f抗原效率。這是又一種重要的誘導(dǎo)DTH反應(yīng)的放大機(jī)制。

（三）TNF和LT

腫瘤壞死因子和淋巴毒素可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞使之表達(dá)粘附分子和分泌趨化性細(xì)胞因子如IL-8等。這些分子有利于吸引血流內(nèi)白細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及單核細(xì)胞等與血管內(nèi)皮粘附并遷移和外滲至組織內(nèi)引起組織炎癥反應(yīng)（圖12-2）。IFN-γ和IL-4對內(nèi)皮細(xì)胞也有類似的作用。

圖12-2 DTH反應(yīng)中動(dòng)員白細(xì)胞的機(jī)制：T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞所起的作用。

T細(xì)胞可分泌作用于白細(xì)胞的趨化因子；或分泌TNF，它可增加內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，并刺激內(nèi)皮細(xì)胞分子分泌CK（如IL-8）促使白細(xì)胞游走至組織中。

（四) 自血流經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞滲出的單核細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位的組織后，在細(xì)胞因子的作用下可分化為巨噬細(xì)胞，此過程可稱之為巨噬細(xì)胞活化。IFN-γ是強(qiáng)有力的巨噬細(xì)胞活化因子，只有活化的巨噬細(xì)胞才具有殺傷胞內(nèi)的微生物、殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，而靜息的單核細(xì)胞是無這些功能的。所以活化的巨噬細(xì)胞是DTh 反應(yīng)中主要的清除抗原和引起炎癥的效應(yīng)細(xì)胞。

活化的巨噬細(xì)胞可分泌許多引起炎癥的細(xì)胞因子的生長因子。如其分泌的TNF、IL-1和IL-6在急性期可通過其作用于T細(xì)胞，炎癥細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞以增強(qiáng)其細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)引起局部組織損傷。在慢性期則可刺激纖維母細(xì)胞增生和產(chǎn)生膠原纖維，其分泌的PDGF和TGF-β可增強(qiáng)這種作用。此過程稱為纖維化是DTH反應(yīng)的最終結(jié)局。

在慢性DTH反應(yīng)中，活化巨噬細(xì)胞自身可發(fā)生變化，其胞漿和胞漿內(nèi)細(xì)胞器有所增加，其形態(tài)類似皮膚上皮細(xì)胞，故稱為上皮樣巨噬細(xì)胞。有時(shí)它們?nèi)诤闲纬啥嗪司藜?xì)胞。在一些持久性細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染如結(jié)核桿菌感染形成的簇狀活化巨噬細(xì)胞是一種可觸知的結(jié)節(jié)性炎癥組織稱之為肉芽腫。這種內(nèi)芽腫性炎癥是慢性DTH的一種形成。

總之，急性DTH反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫的形成之一。它的發(fā)生首先是CD4+T細(xì)胞識(shí)別可溶性蛋白質(zhì)抗原或CD8+T細(xì)胞識(shí)別胞內(nèi)的微生物衍生物抗原和對活化T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子應(yīng)答的結(jié)果。

在細(xì)胞因子中特別是TNF可活化襯里毛細(xì)血管后靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞，它可吸引血流中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞外滲至局部組織內(nèi)引發(fā)炎癥。其后IFN-γ可作用于聚集的單核細(xì)胞使之活化為具有殺傷功能和清除抗原能力的巨噬細(xì)胞，成為DTH的最終效應(yīng)細(xì)胞。

如抗原刺激持久存在，則巨噬細(xì)胞可長期活化并繼發(fā)分泌細(xì)胞因子和生長因子，造成組織纖維化形成慢性DTH反應(yīng)。

在早期DTH反應(yīng)中以活化CD4+T細(xì)胞和活化巨噬細(xì)胞浸潤為主，這些細(xì)胞和聚集在活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞周圍并外滲至局部組織內(nèi)。在晚期慢性DTH反應(yīng)中以簇狀上皮樣巨噬細(xì)胞和巨細(xì)胞為主并伴有大量纖維母細(xì)胞形成組織纖維化以替原有組織（圖12-3）

圖12-3 DTH反應(yīng)的過程

DTH開始由T細(xì)胞識(shí)別APC表面與MHC分子結(jié)合的抗原，這種細(xì)胞可以是CD4+T也可以是CD8+T細(xì)胞；由T細(xì)胞分泌的不同的CK在DTH不同階段起不同的作用。