《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》 三、抗體多樣性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

機(jī)體對(duì)外界環(huán)境中種類眾多抗原刺激可產(chǎn)生相應(yīng)的特異性抗體，推算出抗體的多樣性在107以上?？贵w多樣性主要由基因控制。

1．胚系（germ line）中眾多的V、D、J基因片段 在胚系上，尚未重排的Ig基因片段數(shù)量相當(dāng)多，這是生物在長(zhǎng)期進(jìn)化中形成的。表2-6例舉了小鼠H鏈和L鏈重排的多樣性以及H鏈和κ鏈相互隨機(jī)配對(duì)所推算的多樣性數(shù)目。

表2-6 小鼠Ig多樣性（舉例）

*多樣性數(shù)目不包括VDJ連接多樣性、N區(qū)插入和體細(xì)胞突變所增加的多樣性數(shù)目

2．VDJ連接的多樣性在L鏈基因重排過程中V-J連接位點(diǎn)有一定的變異范圍，例如VL基因片段3'端5個(gè)核苷酸CCTCC和JL基因片段5'端4個(gè)核苷酸GTGG連接時(shí)，總共9個(gè)核苷酸中只有6個(gè)核苷酸編碼L鏈第95、96位氨基酸，因此可產(chǎn)生8種不同的連接方式。在H鏈基因重排過程中K-J以及V-D-J連接時(shí)都可有連接多樣性的存在。

3．體細(xì)胞突變（somaticmutation）體細(xì)胞在發(fā)育過程中可發(fā)生基因突變。以長(zhǎng)期體外培養(yǎng)的B細(xì)胞前體為例，每個(gè)細(xì)胞每個(gè)堿基對(duì)的突變率約為1～43×10-5，這種點(diǎn)突變主要發(fā)生在V基因。體細(xì)胞突變擴(kuò)展了原有胚系眾多基因片段重排的多樣性。

4．N區(qū)的插入在IgH鏈基因片段重排過程中，有時(shí)可通過無模板指導(dǎo)的機(jī)制（nontempletdirected mechanism）,在重組后D基因片段的兩側(cè)即VH-DH或DH-JH連接處額外插入稱為N區(qū)的幾個(gè)核苷酸。N區(qū)不是由胚系基因所編碼。在N區(qū)插入前，先通過外切酶切除VH-DH或DH-JH連接處幾個(gè)堿基對(duì)，然后通過末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT）連接上N區(qū)。由于額外插入了N區(qū)，可發(fā)生移碼突變（fuame shift mutation）,使插入部位以及下游的密碼子發(fā)生改變，從而編碼不同的氨基酸，大大地增加了抗體的多樣性。

5．L鏈H鏈相互隨機(jī)配對(duì) 如表2-6所示，小鼠H鏈和κ鏈隨機(jī)配對(duì)后推算其多樣性可達(dá)4.8×107，如果再加上H鏈與λ鏈的隨機(jī)配對(duì)其多樣性應(yīng)更多了。