《細胞和分子免疫學》 第二節(jié)　蛋白酪氨酸激酶

蛋白酷氨酸激酶（proteintyrosine kinase,PTK）是一類催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，在細胞生長、增殖、分化中具有重要作用。迄今發(fā)現(xiàn)的蛋白酪氨酸激酶中多數(shù)是屬于致癌RNA病毒的癌基因產(chǎn)物，也可由脊椎動物的原癌基因產(chǎn)。根據(jù)PTK是否存在于細胞膜受體可將其分成非受體型和膜受體型。

1.非受體型　以src基因產(chǎn)物為代表，此外還有Yes、Fyn、Lck、Fgr、Lyn、Fps/Fes及Ab1等。徐后兩者外，其余非受體型蛋白酪氨酸激酶src家族分子理約為60kDa的蛋白質(zhì)，它們之間除了N末端80個氨基酸組成不同外，其作部分都非常相似。

2.受體型　根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)不同，受體型酪氨酸激酶可以分為9種類型，其中較常見的有4種類型（圖8-5）。

（1）表皮生長因子受體（EGFR）家族：EGF-R家族成員包括EGF-R（分子量為170kDa，廣泛表達于多種組織細胞中）、erbB2/neu 及erbB-3基因表達產(chǎn)物。其家族成員的特點是在胞膜外有兩個富含半胱氨酸的區(qū)域，胞漿內(nèi)含有一個有酪氨酸激酶活化性的區(qū)域。

（2）胰島素受體家族：其家族成員包括胰島素受體（insulin receptor,IR）、胰島素樣生長因子-1受體（insulin-like growth factor-1receptor,IGF-1R）以及胰島素相關受體（insulin related receptor,IRR）。胰島素受體家族成員是由二個α亞單位和二個β亞單位通過鏈間二硫鍵形成的異源四聚體。其中α亞單位為配體結(jié)合部位；β亞單位的胞漿內(nèi)部分含有酪氨酸激酶活性區(qū)域。

（3）PDGF/MCSF/SCF受體家族：其家族成員包括血小板衍生的生長因子α受體（PDGF-αR）、PDGF-βR、巨噬細胞集落刺激因子受體（M-CSFR）以及干細胞生長因子受體（SCFR）。以上成員的特點是胞膜外含有5個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，胞漿內(nèi)含有兩個呈串聯(lián)結(jié)構(gòu)的酪酸激酶功能區(qū)。

（4）成纖維細胞生長因子受體（FGFR）家族：FGFR家族成員有FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGF4。它們的特點是在胞膜外含有3個免疫球蛋樣結(jié)構(gòu)域，其中在第1和第2結(jié)構(gòu)域之間有一個含8個連續(xù)的酸性氨基酸結(jié)構(gòu)，又稱酸性盒結(jié)構(gòu)域（acid box domain）；胞漿內(nèi)含有兩個呈串聯(lián)結(jié)構(gòu)的酷氨酸激酶功能區(qū)。

圖8-5 受體型酪氨酸激酶示意圖

家體型酪氨酸蛋白激酶所介導的信號傳遞途徑中涉及到一種重要的蛋白激酶即絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）。MAPK屬于一種Ser/Thr蛋白激酶，可在多種不同的信號轉(zhuǎn)導途徑中充當一種共同的信號轉(zhuǎn)導成份，且在細胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要的作用。目前MAPK家族中至少有4個成員已被純化和深入研究。如p42mapk,p44erk1,p54MAPK及p44mpk。這些MAPK最初由于不同的研究目的而被發(fā)現(xiàn)，因而它們各自還有著其它一些名稱。如p42mapk也稱為微管相關蛋白激酶（microtubule-associatedprotein-2 kinase,MAP-2k）及細胞外信號調(diào)節(jié)的激酶2（extracellular signal-regulated kinase2,ERK2）等。

屬于src家族的蛋白酪氨酸激酶是一組膜結(jié)合蛋白，包括p60arc、p56lck、p59fyn、p59yes、(p62ues)、p56lyn、p59hck、p55fgr和p55blk等成員。但由于src家族PTKs缺乏胞外及跨膜序列，因此這些src家族PTKs通過其N末端與細胞膜表面蛋白的胞漿內(nèi)結(jié)構(gòu)域相連接，從而發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導作用（表8-2）。已證實p56lck參加CD4和CD8介導的信號傳遞；p59fyn參加TCR/CD3復合體介導的信號傳遞；p56lyn參加B細胞受體（BCR）介導的信號傳遞。經(jīng)TCR途徑T細胞活化后最早生化事件是幾種內(nèi)源性底物酪氨酸磷酸化水平的升高。這種酪氨酸磷酸化可能由p56kk或一個與PTK相關的稱為p59fyn所介導。p59fyn主要表達于T淋巴中，發(fā)揮某些獨特的調(diào)節(jié)功能。然而，還有一些調(diào)節(jié)功能更為廣泛的PTKs表達于包括T細胞在內(nèi)的多種細胞類型中，包括：（1）最初從小鼠脾細胞中發(fā)現(xiàn)的tk1蛋白產(chǎn)物；（2）在T細胞有絲分裂中數(shù)量可見增加并同T細胞瘤的發(fā)生有關的p34pim；（3）表達于T細胞中c-abl、ltk、c-kit和其它原癌基因蛋白產(chǎn)物。這些PTKs的確切功能還不清楚。

表8-2 同src家族PTKs相連接的細胞表面蛋白

細胞表面蛋白細胞類型src家族PTKTCR-CD3TFynCD2TFynCD4TLckCD8TLckCD45TFyn、LckBCRBBlk、Lyn(Fyn)、LckFcγRⅢ（CD16）NKFynIL-2RT，NKLck、LynFcεR I肥大細胞、嗜堿性粒細胞Yes、Lyn(src)FcεR Ⅱ（CD23）肥大細胞、嗜堿性粒細胞FynCD36血小板Lyn、Fyn、Yes