《細胞和分子免疫學》 三、CD3ζ和η鏈

從基因水平研究發(fā)現，ζ和η鏈是同一基因的兩種不同的拼接形式。ζ鏈由前1-8外顯子編碼，而η鏈是前1-7加上第9外顯子編碼。在遺傳和結構上，與CD3γ、ε和δ三個亞單位不同，ζ和η鏈只有一個短的細胞外功能域（9個氨基酸殘基）。ζ和η鏈在氨基酸水平的主要差異存在胞漿內，η鏈比ζ鏈多42個氨基酸殘基，但缺少6個潛在的酪氨酸殘基磷酸化位點中的一個。沁ζ、η和Fcεr Iγ多肽鏈共同表達于同一個細胞時，一個ζ亞單位可同ζ、η或Fcεr Iγ三個亞單位中的任何一個通過二硫鍵形成三種不同的二致辭體如ζ-ζ、ζ-η或ζ-Fcεγ（Ige Fc I型受體γ鏈），因此有人將ζ、η和FcεR Iγ鏈稱之為ζ家族（ζfamily）。以TCRαβ多態(tài)型為例，可有TCRαβγεδεζζ或TCRαβγεδεηζ不同組合的TCR/CD3復合物，并可能共同存在于同一個細胞表面，把某一抗原與不同信號轉導途徑連接起來。

（一）ζ鏈

ζ鏈絕大多數以同源二聚體即ζ-ζ形式存在，僅有10%以異源二聚體（ζ-η）形式存在。ζ鏈是一種高度保守的結構，分子量為10kDa，從小鼠ζ鏈的cDNA推算出信號肽21個氨基酸殘基，胞膜外區(qū)為9個氨基酸殘基，穿膜區(qū)21個氨基酸殘基，胞漿區(qū)113個氨基酸殘基。目前已知，ζ鏈是一種受體激活的蛋白酪氨酸激酶底物，當受體與配體結合后，ζ鏈很快發(fā)生酪氨酸磷酸化，參與淋巴細胞活化信號的轉導。用基因轉染方法證實，ζ鏈胞漿內功能域具有將受體結合與細胞內信號轉導途徑連接起來的功能。目前發(fā)現，ζ鏈并非為TCR/CD3復合體所特有，它可以不依賴CD3的其它亞單位而存在于NK中，并同FcζγRⅢ（CD16）相連。此外，在TCR觸發(fā)后，ζ鏈可以同一胞漿內稱為ζ鏈相關蛋白70（ZAP-70）相結合，AP-70為一種胞漿內具有PTK活性的信號蛋白，含有兩個SH-2（srchomology region 2,SH-2）結構域以及一個與豬脾中PTK syk相關的激酶結構域，ZAP-70分子中SH-2與ζ鏈中磷酸化的酪氨酸殘基相結合，ζ鏈的酷氨酸磷酸化是由p59fyn或p56lck催化所致。

(二)η鏈

小鼠η鏈分子量為21kDa，可與ζ以異源二聚體形式存在。在人體細胞中至今還缺乏分子水平的證據來證明η蛋白產物及其在細胞中轉錄物的存在。采用不同探針在體外進行核糖核酸酶保護試驗證明，人及某些哺乳動物有η樣區(qū)產物表達，對其序列分析表明，η樣區(qū)產物是ζ基因經選擇拼接后所產生，但在人類η樣區(qū)表達水平很低，僅有ζmRNA水平的0.25%.不同物種η樣區(qū)基因在核苷酸水平高度保守,但由于讀框改變使得它們在氨基酸水平無明顯同源性。

表8-1 T細胞抗原受體復合體中的蛋白多肽

名稱功能分子量（kDa）多聚體形成特點人鼠TCRα作為MHC-Ag復合體識別受體的肽鏈45～6044～55α βIGSF成號；基因重排；CD4+或CD8+T細胞TCRβ作為MHC-Ag復合體識別受體的肽鏈40～5040～55α βIGSF成員；基因重排；CD4+或CD8+T細胞TCRγ作為MHC-Ag復合體識別受體的肽鏈45～6045～60γδ或γγIGSF成員；基因重排；為CD4-CD8-T細胞TCRδ作為MHC-Ag復合體識別受體的肽鏈40～6040～60γ δIGSF成員；基因重排；主要為CD4-CD8-T細胞TCRγ作為αβ和γδTCDR信號轉導分子25～2821IGSF成員；絲氨酸殘基磷酸化TCRδ作為αβ和γδTCDR信號轉導分子2028IGSF成員；絲氨酸殘基磷酸化TCRε作為αβ和γδTCDR信號轉導分子2025IGSF成員；絲氨酸殘基磷酸化TCRζ作為αβ和γδTCDR信號轉導分子1616ζζ或ζη酪氨酸殘基磷酸化TCRη作為αβ和γδTCDR信號轉導分子？21ζηTCRψ參與胞漿內質網2828不表達在細胞表面（或TRAP）CD3分子的裝配TCR/CD3復合體中

注：TRAP：T cell receptor-associated protein,T細胞受體相關蛋白

IGSF：immunoglobulin superfamily,免疫球蛋白超家族

在T細胞成熟過程中，TCR/CD3復合體中任何一個亞單位缺陷，可能導致細胞功能低下，甚至引起臨床癥狀。TCR/CD3復合體形成過程通常是按以下順序進行的；首先CD3γ、δ和ε三種肽鏈通過形成γ-ε和δ-ε兩種異源二聚體成為穩(wěn)定的復合物核心，TCRαβ（或TCRγδ）與之結合，隨后ζ-ζ或ζ-η二聚體同TCRαβ（或γδ）/CD3γεδε復合物結合，最后轉移到T細胞表面。CD3γ和δ的缺陷可能影響TCR/CD3復合物的裝配和表達。γ-TCRID（TCr immunodeficiencies）患者的TCR/CD3復合物在外周血T細胞膜中的表達較正常人低兩倍，可發(fā)生腹瀉和致命性病毒性肺炎。ε-TCRID患者的TCR/CD3復合物在外周血T細胞膜中表達較正常人低10倍，但這些患者的臨床癥狀較輕微，提示患者T細胞表達的TCR/CD3的功能基本是正常的。

組成TCR/CD3復合體的分子以及這些分子在一系列生化事件中將信號轉導核內方面的研究也取得很大進展。TCR通過兩種或更多不同的獨立的途徑中某一途徑傳遞信號，取決于被選擇的TCR/CD3和/或TCR/CD3相關分子的活化，這些分子在某個途徑起作用，并決定著細胞所獲得的效應功能的轉歸。TCRαβ或γδ克隆型異源二聚體，能同CD4或CD8復合體分子相連，并可具有CD3中ζ-ζ、ζ-η甚至ζ-γ二聚體蛋白，在同一個T細胞中可以表達一種類型以上TCR分子。不同TCR以及它們相關信號轉導途徑反映了：（1）存著許多功能上不同的T細胞亞群；（2）分化的T細胞對在不同途徑中的所需要的條件取決于它們分化的不同階段。例如：抗原刺激可以誘導某個分化階段T細胞發(fā)生增殖，對另外一群T細胞可能誘導程序性細胞死亡，而在T細胞第三亞群中可能誘導免疫無反應性。另外，單獨一個成熟T細胞在免疫應答過程中發(fā)揮輔助功能或細胞毒作用，可能同選擇與相應受體相連幾種信號傳遞途徑的不同有關。

由于分子生物學和基因工程技術的應用，TCR/CD3中新成員以及它們相關分子方面的研究獲得了相當大的進展。但是，還不能回答關于抗原刺激如何選擇幾種信號轉導途徑中的某一種，以及它們在每個途徑中起何作用，因此，涉及到經TCR途徑信號轉

導的新分子及其作用機理還有待進一步鑒定和闡明。