靶向一氧化氮開辟抗癌新途徑

美國國立癌癥研究所（NCI）Keefer博士和Shami博士的合作研究日前發(fā)現(xiàn)，一種名為JS-K的一氧化氮（NO）前藥可選擇性殺死NO敏感性白血病細(xì)胞，而對健康細(xì)胞無任何傷害，這一發(fā)現(xiàn)有望為發(fā)展新一代抗癌藥及先導(dǎo)化合物開辟另一途徑。

當(dāng)前，人們發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)簡單、功能多樣的生物活性分子為數(shù)很少，NO就是其中之一。氣態(tài)化合物NO是由特定的免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞釋放出來，以攻擊微生物和腫瘤細(xì)胞。它在腦內(nèi)作為神經(jīng)遞質(zhì)，而在心血管系統(tǒng)作為血管舒張藥有助于控制血壓，但這種作用依賴于NO的濃度和細(xì)胞環(huán)境。因它能抑制腫瘤生長，NO已在癌癥治療方面受到關(guān)注。如目前發(fā)展的基因療法中就使用了表達NO合酶的載體（這些療法尚未進行臨床試驗），其中比較成功的是Bauer研發(fā)的一種基于維生素B12的NO發(fā)生器。

幾年前，Shami發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞通常對NO的細(xì)胞毒作用敏感。其后，他一直致力于研究如何將NO這一特性用于臨床，但由于其功能的多樣性，在臨床應(yīng)用中也帶來許多麻煩，其中主要問題是影響血壓。Shami認(rèn)為，如果有特定的NO發(fā)生器，并能獲得幾個相應(yīng)的藥物用于調(diào)節(jié)血壓，可避免因嚴(yán)重低血壓而對白血病和腫瘤細(xì)胞生長不起作用的情況發(fā)生。他與Keefer合作開展研究。Keefer長期從事NO選擇釋放至靶點的研究，其方法之一包括設(shè)計在酶激活后只釋放NO的前藥。

Keefer為Shami提供了容量約50個的化合物庫，這些化合物以谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）為靶標(biāo)。GST是解毒關(guān)鍵酶，在多種腫瘤細(xì)胞中有較高含量，包括急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）細(xì)胞，此細(xì)胞中所含GST對癌癥化療具有拮抗作用。Shami等對庫化合物在抗白血病作用上作了篩選，結(jié)果表明其中的JS-K體外效果最佳。其它一些組織培養(yǎng)實驗證明，JS-K通過濃度和半胱天冬酶（caspase）依賴模式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

他們關(guān)心NO在脈管系統(tǒng)的作用，因此在對小鼠靜脈注射JS-K后測量其血壓。Shami聲稱他們完全可以使用相當(dāng)高的NO劑量而未見血壓下降。受以上結(jié)果的鼓舞，研究者決定探討JS-K能否抑制白血病和實體腫瘤細(xì)胞的體內(nèi)生長。他們給免疫缺陷小鼠植入了HL-60細(xì)胞或PPC-1細(xì)胞，前者是一種AML細(xì)胞系；后者是一種前列腺癌細(xì)胞系。兩種情況下，JS-K均能抑制50%以上腫瘤細(xì)胞的生長。Shami等持續(xù)觀察了腫瘤組織學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)JS-K能觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的廣泛性壞死。

研究人員認(rèn)為，當(dāng)務(wù)之急是檢測JS-K的其它副作用，如測量血細(xì)胞數(shù)或研究藥物對正常血細(xì)胞的作用；JS-K可作為單藥使用，與其它藥物聯(lián)用亦很好。目前的研究重點是探明藥物的作用機制。Shami等已設(shè)計了進一步的試驗方案，計劃通過JS-K與其它標(biāo)準(zhǔn)化療藥聯(lián)用來研究它們之間能否產(chǎn)生協(xié)同作用。他們已經(jīng)采用60種不同癌細(xì)胞系對JS-K進行的活性篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)JS-K確有更廣泛的活性。另外，他和Keefer還在進行藥物分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化工作，并表示，JS-K是個非常有用的先導(dǎo)物，但不是終端產(chǎn)品。

有關(guān)JS-K臨床前的研究也得到了NCI的支持，并被列入其快速研發(fā)規(guī)劃（RAID）中。RAID旨在加速有前景藥的臨床前研究。