透視白血病免疫治療

今年4月，衛(wèi)生部發(fā)布了我國(guó)白血病流行病學(xué)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：我國(guó)白血病患病率約為3～4人/10萬人，小兒的惡性腫瘤中以白血病的發(fā)病率最高。我國(guó)小于10歲小兒白血病的發(fā)病率為2.28人/10萬人，我國(guó)每年新增白血病患者兩萬人。

近年來，在白血病的治療中，免疫治療發(fā)揮著越來越重要的作用，免疫療法逐漸成熟，白血病疫苗、免疫佐劑的臨床應(yīng)用研究取得一系列新進(jìn)展。日前，記者就有關(guān)問題采訪了北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科白血病治療專家童春容教授。

單克隆抗體治療進(jìn)入高潮

童春容介紹，近年來，白血病免疫治療顯示，人源化單抗應(yīng)用后中和抗體產(chǎn)生減少、療效增加，使單抗的研究與臨床應(yīng)用進(jìn)入高潮。單純的抗體主要通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)或補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（CDC）殺傷靶細(xì)胞。單抗尚可與細(xì)胞的受體結(jié)合激活信號(hào)傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；或封閉細(xì)胞生長(zhǎng)存活必需的細(xì)胞因子受體，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。單抗與同位素或毒素結(jié)合后使后者定位于靶細(xì)胞，將其殺傷。

過繼性免疫細(xì)胞治療優(yōu)點(diǎn)多

過繼性免疫細(xì)胞治療是指將自體或異體免疫效應(yīng)細(xì)胞輸注給患者，以殺傷患者體內(nèi)的白血病細(xì)胞。這種治療對(duì)細(xì)胞免疫功能低下的患者，如大劑量化療、放療后、骨髓移植后、病毒感染損傷細(xì)胞免疫數(shù)量及功能的患者，尤其是白血病患者更為適合。

童春容介紹，同其它的各種免疫治療方法相比，過繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療具有一些優(yōu)點(diǎn)。首先，免疫細(xì)胞在體外處理，可繞過體內(nèi)免疫障礙的種種機(jī)制，從而選擇性地操作抗白血病免疫反應(yīng)。如新鮮分離的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TIL)往往缺乏抗腫瘤效應(yīng)，而在體外一定條件下培養(yǎng)一段時(shí)間后可恢復(fù)特異性抗腫瘤作用或逆轉(zhuǎn)其抗原特異性耐受。其次，免疫細(xì)胞的體外活化擴(kuò)增可避免一些制劑在體內(nèi)大量應(yīng)用帶來的嚴(yán)重毒副作用。

目前臨床治療白血病的過繼性免疫細(xì)胞治療主要有供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）等。童春容指出，DLI是指異基因造血干細(xì)胞移植(allo-SCT)后再輸入同一SCT供者的外周血淋巴細(xì)胞。她認(rèn)為，DLI是防治allo-SCT后白血病復(fù)發(fā)的最成功方法，尤其是治療allo-SCT后復(fù)發(fā)的慢性髓性白血病，效果是最好的：分子生物學(xué)復(fù)發(fā)者在DLI治療后幾乎完全緩解，細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)者約有90%可達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，慢性期CML（CML-CP）者完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率達(dá)50%~90%。但是她指出，DLI對(duì)于加速期或急變期慢性髓性白血病的緩解率僅20%左右，且不持久。在目前醫(yī)學(xué)研究中，如何降低DLI的并發(fā)癥，提高免疫細(xì)胞的抗白血病效應(yīng)是熱門研究課題。

疫苗發(fā)展前景看好

童春容介紹說，白血病疫苗可通過給患者體內(nèi)導(dǎo)入白血病抗原來激發(fā)其體內(nèi)的特異性抗白血病免疫反應(yīng)。早期的白血病疫苗是將白血病細(xì)胞經(jīng)放射線照射或其它方式滅活后回輸給患者，或?qū)籽〖?xì)胞溶解物與卡介苗等免疫佐劑聯(lián)合應(yīng)用。隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)等的進(jìn)步，多種白血病疫苗受到廣泛的研究，包括多肽疫苗、核酸疫苗、全蛋白疫苗、白血病細(xì)胞溶解物疫苗、抗獨(dú)特性抗體疫苗、重組病毒疫苗、細(xì)菌疫苗、修飾的白血病細(xì)胞疫苗、抗原遞呈細(xì)胞（APC）疫苗等。

她表示，目前白血病細(xì)胞疫苗前景看好。自體或異體來源的腫瘤細(xì)胞滅活后聯(lián)合卡介苗（BCG）、干擾素（IFN）或粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等佐劑，可延長(zhǎng)患者的生存期。但由于白血病細(xì)胞不是功能完整的APC，因此很多研究通過增強(qiáng)白血病細(xì)胞的第1、2信號(hào)系統(tǒng)，使之成為功能完整的APC，稱為修飾后的白血病細(xì)胞疫苗。如將共刺激分子（如B7分子）基因、MHC分子基因、一些細(xì)胞因子基因如腫瘤壞死因子-琢（TNF-琢）、IFN-g、GM-CSF、白介素-12（IL-12）、IL-2等轉(zhuǎn)移入自體或一定HLA位點(diǎn)的異基因白血病細(xì)胞，使其成為功能完備的APC，以直接向T細(xì)胞遞呈其內(nèi)部的白血病抗原。

她又介紹說，目前的I期臨床試驗(yàn)顯示，CD154轉(zhuǎn)染的白血病細(xì)胞疫苗可誘導(dǎo)抗白血病細(xì)胞免疫反應(yīng)，尚可增加Fas誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的敏感性，從而直接誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，而其Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

免疫佐劑增強(qiáng)疫苗作用

童春容告訴記者，Coly's毒素（多種細(xì)菌毒素混合物）是最早采用的非特異免疫刺激劑。20世紀(jì)70年代，非特異免疫刺激劑的研究和應(yīng)用進(jìn)入高峰期，一系列的免疫刺激劑進(jìn)入臨床，如卡介苗（BCG）、短小棒狀桿菌（C.parvum）、細(xì)胞壁骨架（CWS）、內(nèi)毒素、磷酸脂多糖(LPS)、海藻糖、胸腺肽、OK432、左旋咪唑等，但是有些療效不太肯定。

她介紹說，目前的非特異免疫刺激劑，如KLH(keyhole limpet hemoanin)、不完全福氏佐劑、分枝桿菌疫苗(SRL172)、Montanide ISA-51、QS-21，含CpG-ODN的非甲基化的細(xì)菌回文DNA序列、脂質(zhì)多糖（LPS）、熱滅活的布魯氏桿菌流產(chǎn)胎(eat-killed Brucell aabortus，HKBA)、牛痘病毒、鳥痘病毒等，主要以佐劑的形式與疫苗等方法聯(lián)合應(yīng)用，以增加疫苗的療效。

童春容介紹說，目前研究顯示免疫佐劑可通過以下幾方面增強(qiáng)疫苗的作用：模仿炎癥或細(xì)胞死亡信號(hào)吸引APC到達(dá)抗原注射部位，促進(jìn)APC攝取抗原，誘導(dǎo)APC成熟以增加抗原的遞呈，刺激T細(xì)胞，增加CTL的激活和擴(kuò)增。

她指出，近年研究還發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停或其類似物Actimid、Remimid(CC-5013)，除了有抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用外，還有多種免疫調(diào)節(jié)作用，包括抗TNF-α及誘導(dǎo)CTL增殖的作用，故被用于治療多種惡性腫瘤性疾病。

一些細(xì)胞因子有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的激活、增殖與功能的作用，已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，如IL-2、IFN、GM-CSF、IL-4、IL-6、IL-12、TNF-α等。GM-CSF主要以升白細(xì)胞作用為臨床主要用途。一些細(xì)胞因子如IFN、IL-2、GM-CSF等還可作為佐劑聯(lián)合疫苗以增加疫苗的效果。