泊洛沙姆盡顯五大輔料功效

前不久，天津愛勒易醫(yī)藥材料科技有限公司的技術(shù)人員成功研制出新型藥用輔料泊洛沙姆，為此種輔料在我國制藥工業(yè)中的規(guī)模化生產(chǎn)與應(yīng)用奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。作為新一代的藥用輔料，泊洛沙姆在國外藥物制劑中已得到廣泛使用，目前國內(nèi)市場(chǎng)對(duì)泊洛沙姆的需求也在逐年增加。但由于價(jià)格昂貴，國內(nèi)僅有少量進(jìn)口應(yīng)用于科研、試驗(yàn)當(dāng)中。

泊洛沙姆[美國《國家處方一覽表》（NF）名為Poloxamer]是一種由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚而成的新型無毒輔料，其對(duì)皮膚黏膜無刺激性和過敏性，能增強(qiáng)難溶性藥物的溶解度，可供肌肉、皮下、靜脈注射應(yīng)用。此外，泊洛沙姆還具有熱敏溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變特性，在較低溫度時(shí)為液體，在接近人體溫度時(shí)呈軟凝膠狀，在肌肉或皮下可形成藥物儲(chǔ)庫，使藥物緩慢釋放吸收。同時(shí)，泊洛沙姆對(duì)油脂有很強(qiáng)的乳化作用，可將一些油溶液乳化形成O/W型乳劑或復(fù)乳劑供靜脈注射，具有一定的靶向作用。通過近年對(duì)泊洛沙姆在藥物制劑中的研究發(fā)現(xiàn)，這種新型藥用輔料具有以下五個(gè)方面的功效。

提高直腸給藥吸收率

以Poloxamer和生物黏附聚合物為基質(zhì)的凝膠直腸給藥系統(tǒng)，易于肛門給藥，而且對(duì)直腸組織有黏膜黏附性，也不會(huì)在用藥后滲漏。通過雙氯芬酸鈉poloxamer凝膠劑與雙氯芬酸鈉固體栓劑比較發(fā)現(xiàn)，前者能明顯提高雙氯芬酸鈉的初始血漿濃度，縮短其達(dá)峰時(shí)間（Tmax），提高吸收速度。

由于雙氯芬酸鈉能提高膠凝溫度、削弱凝膠強(qiáng)度與生物黏附力，并可與生物黏附聚合物產(chǎn)生沉淀，但氯化鈉的作用正好相反，含有1％氯化鈉的poloxamer凝膠劑的藥物不會(huì)沉淀，易于插入直腸而不會(huì)滲漏，可在實(shí)驗(yàn)鼠的直腸保留6小時(shí)以上。因此，加有氯化鈉的雙氯芬酸鈉poloxamer凝膠直腸給藥系統(tǒng)是一種物理穩(wěn)定性高、使用方便、藥效高的給藥系統(tǒng)。

增進(jìn)腫瘤化學(xué)藥物療效

研究發(fā)現(xiàn)，PoloxamerP85型在細(xì)胞表達(dá)多重抗藥相關(guān)蛋白1（MRP1）和多重抗藥相關(guān)蛋白2（MRP2）中具有明顯的化學(xué)敏化作用，并同時(shí)在細(xì)胞聚集和長春堿、阿霉素的細(xì)胞毒作用方面均起作用。其機(jī)制包括三個(gè)方面：作用于ATP；降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）水平；降低胞內(nèi)MRPATP酶和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的活性。

P85可增加長春堿和阿霉素在過度表達(dá)MRP細(xì)胞的聚集，因而明顯提高它們的細(xì)胞毒作用；P85還可使藥物對(duì)過度表達(dá)MRP1和MRP2的細(xì)胞敏化，從而使其在具有抵抗機(jī)制的腫瘤化學(xué)治療方面有用武之地。

Poloxamer阻滯共聚物是另一種有多重作用的高效給藥系統(tǒng)，藥物包裹在以Poloxamer為基質(zhì)的微囊中，其溶解性及代謝穩(wěn)定性均能得到提高，并可延長藥物的循環(huán)時(shí)間；xamer阻滯共聚物的單聚體與具有多重耐藥的癌細(xì)胞相互作用可使這些癌細(xì)胞對(duì)多種抗癌藥物敏感，而且Poloxamer共聚物的單分子鏈、單聚體在BBB和小腸均能抑制藥物的外流轉(zhuǎn)運(yùn)，因此提高了選擇性作用于腦部的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)率和口服藥物的生物利用度。

在黑色素瘤實(shí)驗(yàn)鼠B16F1的病理模型實(shí)驗(yàn)中，以腫瘤生長率、動(dòng)物存活率等為指標(biāo)，將紫杉醇的poloxamer凝膠劑（paclitaxel-poloxamer407）與堿金屬對(duì)照組做了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腫瘤生長率降低了67％，腫瘤體積的倍增時(shí)間延長了72％，在給藥15天后，pacli鄄taxel-poloxamer407給藥組的動(dòng)物存活率超過91％，而對(duì)照組只有58％。由此可見，紫杉醇的poloxamer407型凝膠劑可明顯提高紫杉醇以局部給藥方式治療實(shí)體瘤的療效。

調(diào)節(jié)緩控釋制劑釋藥速率

在對(duì)由聚氧化乙烯（PEO）或聚環(huán)氧乙烷（PPO）組成的泊洛沙姆共聚物的研究中——該共聚物是以聚D，L-丙交脂（PDLA）或1-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）為溶劑而制得的控釋藥庫混合物，技術(shù)人員發(fā)現(xiàn)Poloxamer在濃度和分子量方面的變化對(duì)藥庫內(nèi)在形態(tài)并無大的影響，但其濃度的提高可使蛋白類藥物的突釋效應(yīng)大大減少，雖然釋放類型仍為典型的突釋，但如果Poloxamer的濃度大到超過某個(gè)臨界點(diǎn)時(shí)，則蛋白類藥物的釋放類型則由突釋型轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)釋藥型（緩釋型）。

一氧化氮（NO）通過化學(xué)或光化學(xué)機(jī)制對(duì)靶細(xì)胞或器官的局部釋放，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景，特別是當(dāng)NO供體結(jié)合于非毒性黏性基質(zhì)中時(shí)。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明：NO供體如S-亞硝基谷胱甘肽（GSNO）和S-亞硝基-N-乙酰半光氨酸（SNAC）可以和PoloxamerF127水凝膠結(jié)合，此時(shí)NO以熱學(xué)或光化學(xué)的方式釋放；對(duì)S-NO的鍵裂光譜監(jiān)測(cè)也顯示：與水溶液相比，凝膠化基質(zhì)（F127）可減少NO的熱和光化學(xué)釋放的初始釋放率[2~45毫米（-1）分鐘（-1）]，這種穩(wěn)定作用可由“籠狀再結(jié)合機(jī)制”解釋，從而為貯存、處理S-亞硝基硫醇提供了有利條件。因此可得出結(jié)論：F127水凝膠可用于S-亞硝基硫醇的NO對(duì)靶標(biāo)部位的熱和光化學(xué)釋放，應(yīng)用前景廣闊。

促進(jìn)透皮劑的皮膚滲透

水凝膠被認(rèn)為是一種最適合離子電滲療法的基質(zhì)形式，由于胰島素為大分子肽類物質(zhì)（分子量在3～7KDa），在以poloxamer407為基質(zhì)時(shí)可形成胰島素凝膠，該凝膠具備一定的物理、化學(xué)穩(wěn)定性。體外研究已顯示，化學(xué)促滲透劑如亞油酸和薄荷酮與離子電滲療法聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對(duì)胰島素的皮膚滲透性具有協(xié)同促進(jìn)作用。其中薄荷酮預(yù)處理組的血漿胰島素濃度（PIC）很快可達(dá)峰值，但血漿血糖水平（PGL）的下降速度較其他處理組（如亞油酸預(yù)處理組）慢，提示在PIC和PGL之間可能無直接的聯(lián)系。該研究最終證實(shí)：單獨(dú)應(yīng)用電滲療法或?qū)⑵渑c亞油酸合并應(yīng)用可使PGL下降36％～40％，而薄荷酮在單獨(dú)或與離子電滲療法聯(lián)用時(shí)降糖效果均不理想。但電滲療法和化學(xué)促滲透劑的聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用任何一種方法都會(huì)引起更大的皮膚刺激。

延長眼科用藥作用時(shí)間

已有研究表明，原位凝膠技術(shù)可延長眼科用藥的藥物作用時(shí)間，進(jìn)而提高其生物利用度。通過采取以眼科給藥系統(tǒng)為導(dǎo)向的組織工程學(xué)方法，研究人員以N-羥基琥玻酰亞胺（NHS）等為交聯(lián)劑，使具有單氨基末端的poloxamer(MATP)與透明質(zhì)酸（HA）耦合交聯(lián)為共聚物（此共聚物的凝膠化溫度取決于HA的含量和poloxamer的濃度），然后再通過體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：由于共聚物原位凝膠的形成和HA的黏性特性，可使環(huán)丙沙星從poloxamer和HA的水凝膠共聚物中持久釋放。