中醫(yī)古籍
  • 補(bǔ)骨脂素能逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR

    多藥耐藥(MDR)是腫瘤臨床化療失敗的主要原因之一,克服MDR是目前腫瘤防治研究中的熱點(diǎn)。暨南大學(xué)藥學(xué)院和遼寧大學(xué)環(huán)境與生命科學(xué)學(xué)院的研究人員在發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素具有化療增敏作用的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí),補(bǔ)骨脂素能逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞阿霉素耐藥株(K562/ADR)的MDR,其機(jī)理與抑制P-糖蛋白(P-gp)的功能及其表達(dá),增加細(xì)胞內(nèi)阿霉素(ADR)的積累有關(guān)。

    自從Biedle等發(fā)現(xiàn)MDR現(xiàn)象以來(lái),現(xiàn)有的研究結(jié)果表明多種機(jī)制參與腫瘤細(xì)胞多藥耐藥形成,主要包括細(xì)胞膜P-gp、多藥耐藥相關(guān)蛋白過(guò)度表達(dá)形成藥物外輸泵,使抗癌藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)蓄積下降;谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)單獨(dú)或與谷胱甘肽(GSH)一起參與多種細(xì)胞毒代謝及解毒過(guò)程;與細(xì)胞凋亡相關(guān)的因子及基因如bcl-2、p53等異常。

    國(guó)內(nèi)外針對(duì)上述環(huán)節(jié)進(jìn)行了廣泛研究以尋求拮抗和/或逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR的方法,體外被證實(shí)具有逆轉(zhuǎn)耐藥活性的化合物或生物制劑很多,但真正進(jìn)入臨床研究的只有異搏定、環(huán)孢菌素A等極少數(shù),而且療效不甚理想。目前還沒(méi)有一種藥物或方法在臨床被廣泛接受,現(xiàn)有逆轉(zhuǎn)劑大多為“老藥新用”,逆轉(zhuǎn)耐藥往往不是其主要功能,臨床使用禁忌癥多,毒副作用大。

    研究人員采用四甲基偶氮唑藍(lán)比色法(MTT)檢測(cè)藥物細(xì)胞毒性作用,以高效液相色譜法檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)阿霉素(ADR)的濃度,以流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定細(xì)胞P-gp的表達(dá),觀(guān)察補(bǔ)骨脂素對(duì)體外培養(yǎng)的K562/ADR的作用。結(jié)果顯示,補(bǔ)骨脂素(1~20微摩爾/升)能不同程度地降低ADR對(duì)K562/ADR細(xì)胞的半數(shù)有效濃度;20微摩爾/升能顯著提高ADR在K562/ADR細(xì)胞內(nèi)的濃度,降低K562/ADR細(xì)胞P-gp的表達(dá)。

    研究人員介紹,補(bǔ)骨脂辛、苦、溫,具有補(bǔ)腎精、溫腎陽(yáng)功效,在協(xié)同化療治療腫瘤疾患中,無(wú)論單味藥還是中藥復(fù)方常被選為中藥增敏劑應(yīng)用于臨床。其主要成分之一補(bǔ)骨脂素為呋喃香豆素類(lèi)化合物,對(duì)多種小鼠肉瘤、艾氏腹水瘤、肝癌等有生長(zhǎng)抑制和體外細(xì)胞毒作用;臨床觀(guān)察表明,以補(bǔ)骨脂素為主要成分的藥物有明確的逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥的作用。

    本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)骨脂素能增強(qiáng)ADR對(duì)耐藥株K562/ADR的殺傷作用,表明補(bǔ)骨脂素能逆轉(zhuǎn)MDR;測(cè)定細(xì)胞內(nèi)ADR積累情況能反映出藥物對(duì)P-gp功能泵的影響狀況,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明補(bǔ)骨脂素與ADR合用3小時(shí)后,能顯著增強(qiáng)K562/ADR細(xì)胞內(nèi)ADR的積累,表明補(bǔ)骨脂素能抑制P-gp功能而減少藥物的外排,從而提高了K562/ADR 細(xì)胞內(nèi)ADR的濃度,提高了化療藥物的效果,但其抑制P-gp的表達(dá)程度和P-gp泵的功能的相關(guān)機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

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