用中藥抗老年性癡呆前景看好

在第十五屆世界藥理學大會傳統(tǒng)醫(yī)藥藥理專題報告會上，首都醫(yī)科大學附屬宣武醫(yī)院副院長李林教授所做的學術報告——“中藥治療老年性癡呆的實驗研究”引起了與會專家的廣泛關注。

李林教授介紹說，老年性癡呆（阿爾茨海默病,AD）是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為進行性的認知功能減退，特征性病理學改變?yōu)槟X內(nèi)出現(xiàn)大量的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結，以及特定腦區(qū)大量膽堿能神經(jīng)元死亡。AD的發(fā)病機制非常復雜，主要包括：β-淀粉樣肽生成增多、tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)炎性反應增高、氧化應激、神經(jīng)營養(yǎng)因子減少、神經(jīng)細胞間突觸減少等。

李林教授領導的課題組運用正交t值統(tǒng)計法，從大量文獻檢索中篩選出中醫(yī)治療老年期癡呆或腦萎縮常用的6類33種單味中藥，以中醫(yī)“補腎填髓為主、輔以豁痰化瘀”的理論為指導，結合臨床經(jīng)驗組方，研制出治療AD的含6味中藥的新復方參烏膠囊。研究者對參烏膠囊8種主要成分或部位進行了深入研究，基本闡明了抗AD作用的物質(zhì)基礎，并對補腎藥效最好、干預靶點最多的何首烏有效部位二苯乙烯苷，進行了中藥復方的二次開發(fā)，研制出治療AD的創(chuàng)新藥物二苯乙烯苷。為了探討參烏膠囊和二苯乙烯苷的藥理學作用，課題組把參烏膠囊和二苯乙烯苷分為三個劑量組，并采用多種擬AD動物模型，它包括APP轉基因小鼠模型、Aβ腦內(nèi)注射大鼠和小鼠模型、線粒體呼吸鏈復合體IV抑制劑疊氮鈉皮下微泵恒速灌注大鼠模型、自然衰老大鼠模型、糖尿病復合腦缺血大鼠模型、鵝膏蕈氨酸（IBO）基底前腦注射致膽堿能細胞損傷大鼠模型、D-半乳糖皮下注射小鼠模型、高膽固醇血癥大鼠模型等。采用水迷宮和物體識別試驗檢測學習記憶功能；采用基因表達譜芯片和RT-PCR方法檢測mRNA；采用免疫印跡、免疫組織化學和生化方法檢測蛋白質(zhì)等。

實驗結果顯示，參烏膠囊和二苯乙烯苷有以下六種作用。

第一，參烏膠囊和二苯乙烯苷灌胃給藥可改善APP轉基因模型小鼠的學習記憶功能，抑制淀粉樣斑塊和β-淀粉樣肽(Aβ)生成,減少早老蛋白-1（代表γ-分泌酶）表達；參烏膠囊還可抑制β-分泌酶（BACE）表達。

第二，參烏膠囊可抑制Aβ海馬注射模型大鼠海馬小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞激活，減少炎性細胞因子白細胞介素1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子a（TNFa）含量，降低一氧化氮合酶（NOS）活性，減少一氧化氮（NO）含量。二苯乙烯苷可改善Ab海馬注射模型小鼠的學習記憶功能，減少炎性細胞因子IL-1β和IL-6含量，保護神經(jīng)元細胞的超微結構包括線粒體、細胞核等。

第三，參烏膠囊可改善線粒體呼吸鏈復合體IV抑制劑疊氮鈉皮下微泵恒速灌注模型大鼠的學習記憶功能，抑制海馬和皮層Ab生成，增強蛋白磷酸酯酶2A（PP2A）表達，抑制tau蛋白過度磷酸化，增強腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）及其受體TrkB的表達，提高膽堿乙酰基轉移酶（ChAT）活性和M-膽堿受體密度。

第四，兩者均可改善D-半乳糖皮下注射模型小鼠的學習記憶功能，抑制皮層脂質(zhì)過氧化，增強總抗氧化能力（T-AOC），提高海馬神經(jīng)生長因子（NGF）及其受體TrkA的表達?；蛐酒芯匡@示，二苯乙烯苷可上調(diào)與能量代謝相關蛋白的mRNA（如丙酮酸脫氫酶、糖原磷酸化酶、線粒體ATP酶等）。下調(diào)與炎性反應相關的蛋白的mRNA（如IL-1β、NF-kB、干擾素γ誘導基因等）。

第五，參烏膠囊可改善糖尿病復合腦缺血模型大鼠的學習記憶功能，提高海馬長時程增強（LTP），減少海馬神經(jīng)元丟失，提高神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT-3）及其受體TrkC含量，增強神經(jīng)元存活信號轉導因子AKT表達，提高抗細胞凋亡因子Bcl-2含量，減少促細胞凋亡因子Bax和caspase-3含量。

第六，兩者均在自然衰老大鼠、鵝膏蕈氨酸（IBO）基底前腦注射致膽堿能細胞損傷大鼠模型、高膽固醇血癥大鼠模型上也表現(xiàn)出明顯的改善作用。

實驗結果表明，參烏膠囊和二苯乙烯苷對老年性癡呆復雜發(fā)病機制中的多個靶點和環(huán)節(jié)起到明顯的干預作用。兩者均可在多種擬AD動物模型上表現(xiàn)出神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用，提示可能延緩神經(jīng)元死亡和AD的發(fā)展進程。

在提到參烏膠囊和二苯乙烯苷的臨床應用前景時，李林教授介紹說，兩藥均已獲得國家發(fā)明專利，前者作為醫(yī)院制劑在宣武醫(yī)院臨床治療老年癡呆患者效果明顯，在多家三級甲等醫(yī)院國家藥品臨床研究機構已完成Ⅱ期臨床研究，正在進行Ⅲ期臨床研究，后者已向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請新藥臨床研究批件。