“治病”與“致毒”的距離（一）

牛黃解毒丸，是有800年歷史的名藥。牛黃解毒片系由牛黃解毒丸改變劑型研制而成，是許多家庭常備的“祛火藥”。近些年來，牛黃解毒片不良反應(yīng)或事件發(fā)生有上升趨勢，引起了專家學(xué)者的注意。是什么原因?qū)е逻@個(gè)“清熱解毒”的名方頻發(fā)安全問題？如何避免類似龍膽瀉肝丸事件的再次發(fā)生，既保護(hù)這個(gè)經(jīng)典名方不再重蹈龍膽瀉肝丸的覆轍，又保證人民的用藥安全，成為擺在中醫(yī)藥工作者面前的一個(gè)新的命題。

資料顯示：牛黃解毒片存在安全隱患

牛黃解毒片是清熱解毒的名方，因其療效較好，至今仍為臨床常用藥物。近年來，有關(guān)牛黃解毒片引發(fā)安全性問題的報(bào)道屢屢出現(xiàn)。

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心藥品不良反應(yīng)監(jiān)測處從上個(gè)世紀(jì)90年代末開始關(guān)注牛黃解毒片（丸）的安全性問題。據(jù)該中心張力博士介紹，從1960年到現(xiàn)在，我國醫(yī)藥衛(wèi)生期刊上報(bào)道的牛黃解毒片不良反應(yīng)或事件病例約為70余例，常見不良反應(yīng)主要為過敏反應(yīng)和長期大量服用引起的慢性砷中毒癥狀，其中嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為重癥藥疹或固定藥疹、過敏性休克、肝損害和成癮性等。更應(yīng)引起注意的是，牛黃解毒片使用說明書上并沒有注明藥物不良反應(yīng)，也缺乏安全性問題警示語，甚至未注明療程，僅在禁忌中注明“孕婦禁用”。雖然該藥在我國是作為處方藥進(jìn)行管理，但由于用藥習(xí)慣的延續(xù)，牛黃解毒片還是成為部分患者的家庭常備藥物，很多患者在服用此藥時(shí)并未在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行，且往往隨意增加藥量、延長用藥時(shí)間。

據(jù)悉，牛黃解毒片的安全性問題也引起了國外藥品監(jiān)管部門的關(guān)注。2003年，新西蘭衛(wèi)生部政府網(wǎng)站就公布了由于牛黃解毒片中含有砷而被召回的消息，并提出砷鹽可導(dǎo)致嚴(yán)重的惡心嘔吐、皮膚損害、出血性腸胃炎、心律失常、貧血、周圍神經(jīng)病變、抽搐和麻痹等不良反應(yīng)。

現(xiàn)場調(diào)查：患者不知道解毒片會“致毒”

“牛黃解毒片還會引起不良反應(yīng)？沒人告訴我們。”幾乎所有在藥店購買牛黃解毒片的人，在被問及是否了解該藥的不良反應(yīng)時(shí)，都會這樣驚訝。

記者在一家大型藥店調(diào)查時(shí)，在20分鐘的時(shí)間里，就有兩個(gè)人前來購買牛黃解毒片，他們要治的多是便秘、咽喉腫痛、牙齦腫痛、口舌生瘡等“上火”的癥狀。購買此藥的原因多是“以前聽別人說的，自己也試用過，覺得很好使?！?/p>

和他們一樣驚訝的還有藥店的藥師。記者要求購買此藥時(shí)，藥店的藥師倒是問了一些癥狀，但并沒有提及不良反應(yīng)。只是當(dāng)記者反復(fù)詢問服用該藥是否有不良反應(yīng)時(shí)，才指出是藥三分毒，不要長期服用。至于牛黃解毒片究竟會引起何種不良反應(yīng)，造成這種不良反應(yīng)的主要原因，如何避免不良反應(yīng)的發(fā)生等，均不了解。

據(jù)了解，在北京相當(dāng)一部分牛黃解毒片是由藥店出售的。除了患者特別要求，臨床醫(yī)生很少開牛黃解毒片給患者，有些醫(yī)院藥房里根本就沒有這個(gè)藥。一位三甲醫(yī)院的中醫(yī)醫(yī)生告訴記者，牛黃解毒片具有清瀉三焦實(shí)火、清肺胃實(shí)熱、蕩滌積滯的作用，其藥性較為猛烈，不適于年老、年幼或體弱患者。因此臨床上若有此類癥狀的患者，他們往往開湯藥或者一些外用藥。對于有這類癥狀的年輕人，則給予西藥或外用藥治療。

溯源發(fā)現(xiàn)：雄黃是引起牛黃解毒片安全問題的主要原因

今年第三期《藥物警戒雜志》上，北京中醫(yī)藥大學(xué)姜良鐸教授報(bào)道了一位兩年前因長期大劑量服用牛黃解毒片引起砷中毒病例。時(shí)隔兩年，姜良鐸依然對那個(gè)病例記憶猶新。剛剛20出頭的女孩子，全身的皮膚卻似癩蛤蟆似的斑斑點(diǎn)點(diǎn)，而且還出現(xiàn)了肝功能的損害。姜良鐸指出，雄黃可能是引起牛黃解毒片（丸）安全性問題的主要原因。

據(jù)介紹，雄黃始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，古醫(yī)籍記載主要用于治療瘡瘍、解毒（均為外用）和服食（煉治服用）。雄黃的主要成分是二硫化二砷，若牛黃解毒片(丸)炮制、制備和儲存不當(dāng)，可能導(dǎo)致雄黃中二硫化二砷氧化為有毒的三氧化二砷。砷及其化合物對人體各系統(tǒng)的毒性反應(yīng)表現(xiàn)為急性和慢性毒性，另外砷還有細(xì)胞毒作用，致突變性、致畸性及致癌性。慢性砷中毒患者更易發(fā)生皮膚的惡性腫瘤。

目前我國已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品中，有牛黃解毒片（丸）、康氏牛黃解毒片（丸）和京制牛黃解毒片（丸）3個(gè)名稱類似的品種。除京制牛黃解毒片（丸）外，其他兩個(gè)品種均含有雄黃。目前牛黃解毒片（丸）和康氏牛黃解毒片（丸）作為處方藥管理，京制牛黃解毒片（丸）作為非處方藥管理。

張力博士強(qiáng)調(diào)，應(yīng)從雄黃和牛黃解毒丸使用的歷史沿革認(rèn)識相關(guān)安全性問題。從雄黃的歷史沿革和性味來講，牛黃解毒丸最早記載于明代。1155年，薛鎧在《保嬰撮要》一書中首創(chuàng)牛黃解毒丸，組方為：牛黃三錢，甘草、金銀花各一兩，草河車五錢。主治胎毒瘡癤，一切瘡瘍。該方亦被收載于明代名醫(yī)王肯堂《證治準(zhǔn)繩》中。但最初，該方并不含雄黃。含雄黃方的牛黃解毒丸始見于100年后《咽喉脈證通論》一書。2005年版《中國藥典》記載，牛黃解毒丸（片）處方為牛黃5克、雄黃50克、石膏200克、大黃200克、黃芩150克、桔梗100克、冰片25克、甘草50克。歷史上用雄黃治療瘡瘍、口舌生瘡主要應(yīng)為外用。張力認(rèn)為，古醫(yī)籍“解毒”之“毒”，主要指“蟲毒”、“穢毒”，取的雄黃辛香走竄之性，可以辟穢解毒，消痰涎驚癇，而非如今“解毒”（解火熱之毒）之意。且雄黃性溫，不可能有清熱的作用。從牛黃解毒丸組方分析，其清熱解毒之功，主要在牛黃、生石膏、大黃和黃芩，而不在于雄黃。雄黃的毒性，多數(shù)本草著作均有記載，因服食中毒嚴(yán)重，古人早已禁止其單味藥大劑量服用?！吨袊幍洹?005年版收載雄黃，也已經(jīng)注明其“內(nèi)服宜慎、不可久服、孕婦禁用”。

研究分析：3大因素致其安全性問題

不合理用藥

姜良鐸在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，不合理用藥成為導(dǎo)致牛黃解毒片出現(xiàn)安全性問題的主要原因。不合理用藥是指未按藥品說明書規(guī)定用藥，盲目增大用藥劑量，延長用藥時(shí)間。姜良鐸報(bào)道的上述病例，一天服用量超20片。有研究人員在研究牛黃解毒片安全性問題與不合理用藥關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，29例出現(xiàn)牛黃解毒片（丸）副作用和中毒反應(yīng)的患者中，18例是因?yàn)槌坑盟幰?。不合理用藥也是?dǎo)致嚴(yán)重不良事件及成癮性的主要原因。姜良鐸給記者拿出一本《國家非處方藥專論》，作為編寫此書的專家之一，姜老對每一味藥的使用注意事項(xiàng)都字斟句酌，使用多長時(shí)間，出現(xiàn)何種情況停藥或就診等都詳細(xì)說明。由于我國缺乏對中藥安全性研究的投入，姜老和專家們只能利用他們幾十年的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，告誡患者如何才能保證用藥安全。可惜的是，他們的良苦用心并未引起使用者的足夠重視。

患者因素

研究人員在總結(jié)58例因服用牛黃解毒片（丸）發(fā)生不良反應(yīng)的病例時(shí)發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)與患者的過敏體質(zhì)因素有密切關(guān)系，發(fā)現(xiàn)不論年齡大小,牛黃解毒片用藥超量與否，有過敏體質(zhì)患者都可引起不良反應(yīng)。姜良鐸指出，老年人、婦女、兒童和有肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等方面疾病的人容易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。因此，為防止因患者機(jī)體差異而造成不良反應(yīng)，對年老、年幼或體弱患者，應(yīng)降低給藥劑量，減少服藥次數(shù)；對過敏性體質(zhì)患者，用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問其用藥史和過敏史，醫(yī)生應(yīng)提醒患者不要再服用該種或該類藥品，以避免不良反應(yīng)的再次發(fā)生。

藥品因素

湖南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心主任趙勝利指出，藥品質(zhì)量、輔料種類及制備工藝也是影響該藥不良反應(yīng)發(fā)生的因素。這是因?yàn)樾埸S水飛入藥后，若受熱易氧化成有毒的三氧化二砷（砒霜），其毒害作用可影響到神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等。