腸降血糖素類似物依克那肽臨床研究廣受關(guān)注

依克那肽（Axenatide）是一種全新類型的糖尿病治療藥物，是腸降血糖素類似物。在血糖升高的情況下，通過刺激胰高血糖素類肽受體，依克那肽刺激胰島素分泌，抑制餐后胰高血糖素釋放，減緩胃排空速度和養(yǎng)分循環(huán)吸收，減少食物攝取，從而降低血糖。臨床研究證實，該藥能在不引起低血糖和增加體重風險的基礎(chǔ)上治療2型糖尿病，適宜飲食控制和口服其他降糖藥物達不到目標血糖水平的患者。在不久前召開的2006年美國糖尿病協(xié)會（ADA）第66屆科學會議上，很多學者交流了該藥的最新研究動態(tài)。

降糖作用明顯，副作用輕微

腸促胰素（Incretins）是胃腸道產(chǎn)生的、可增加碳水化合物攝入后胰島素釋放的激素。它也能減緩胃腸吸收營養(yǎng)，并促進過飽感，可以使過重者的體重減輕。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰素，近年來成為糖尿病治療領(lǐng)域的研究熱點，受到廣泛關(guān)注。

目前上市的腸促胰素類似物依克那肽是從赫拉毒蜥的唾液中發(fā)現(xiàn)的。它與人的GLP－1同源性超過50%，除了半衰期較之長得多（10小時與數(shù)分鐘）以外，許多生物作用相同。它與GLP－1的活性相似，能以葡萄糖依賴方式降低餐后血糖，而不會引起低血糖。它還能降低餐后胰高血糖素水平，而2型糖尿病患者的這種水平會升高。此外，由于胃排空減慢，過飽感增加，它能使患者體重逐漸降低。

在2005年的美國糖尿病協(xié)會科學會議上，由于依克那肽剛被美國FDA批準，參與那次會議的許多學者雖然對所介紹的該藥作用感到興奮，但他們還從未使用過這種藥物。在2006年的會議上，由于有了1年的使用經(jīng)驗，介紹的信息更多，包括一些與依克那肽聯(lián)合應用藥物的研究數(shù)據(jù)，例如噻唑烷二酮(TZDs)類和胰島素的最初3期研究隊列的進一步隨訪數(shù)據(jù)。此外，還有研究對依克那肽幫助胰島細胞發(fā)掘潛力，對接受胰島細胞移植的1型糖尿病患者的應用進行了探索。

目前應用依克那肽的適應證是采用二甲雙胍（硫酰脲類制劑）或兩種藥物聯(lián)合治療血糖控制不充分的2型糖尿病患者。該藥最常見的副作用是胃腸道方面的——惡心、偶爾嘔吐和/或腹瀉。副作用通常為輕到中度，通常隨時間和繼續(xù)用藥而減輕。依克那肽的禁忌癥包括嚴重的胃腸道疾病和明顯的腎功能不全（肌酐廓清率小于30毫升/分鐘）。依克那肽是注射用藥，目前為每天給藥兩次，通常在早餐和晚餐之前。

在此次會議上，有學者介紹了擴大研究患者的為期兩年（104周）的隨訪資料。這些患者原先屬于依克那肽為獲得FDA批準而進行的3項為期30周的Ⅲ期安慰劑對照、雙盲研究中的一項。

開始進入研究的所有患者在采用二甲雙胍或兩種藥物聯(lián)合治療后均未達到充分的血糖控制。在擴大的研究中，所有患者除了口服這些藥物以外，還都采用依克那肽10毫克，每天兩次的注射治療。283例患者完成了兩年的擴大研究?；€資料包括患者年齡、體重指數(shù)和基線糖化血紅蛋白（HbA1c）。研究結(jié)果表明，在這項擴大研究中，HbA1c水平平均降低大約為1%，而體重繼續(xù)逐漸下降，在30周安慰劑對照試驗結(jié)束時，體重減輕2.4±0.2千克。從基線到兩年時的體重減輕4.7±0.3千克。在兩年之后，超過一半的患者達到HbA1c≤7%。研究發(fā)現(xiàn)該藥最常見的不良事件是胃腸道方面的。

美國加州糖尿病醫(yī)療中心AllenB.King博士等人介紹了應用依克那肽的臨床經(jīng)驗。調(diào)查人員綜述了在他們糖尿病中心開始采用依克那肽治療的第一批100例糖尿病患者的研究結(jié)果。此次研究的患者與臨床試驗的患者有點不同，平均年齡54.6歲，體重指數(shù)38.5千克/米2（較重），HbA1c為7.09%（較低）。同時應用的治療糖尿病藥物包括二甲雙胍、TZDs、磺脲類和胰島素。在開始用依克那肽的100例患者中，21例失去隨訪，11例由于副作用而停止治療。因此，68例患者完成了≥12周的隨訪。停止治療的原因是患者出現(xiàn)惡心（7人），注射部位皮疹（3人）和腹痛（1人）。

結(jié)果在12周時，患者平均體重減輕大約3千克，HbA1c降低0.4%。許多患者同時應用的藥物劑量減少，尤其是接受磺脲類制劑的患者。這些發(fā)現(xiàn)證實依克那肽的臨床應用價值。此外，與原先的研究相比，這些患者基線體重較重，體重減輕更多；與開始HbA1c較高的研究相比，他們的基線HbA1c較低，HbA1c降低也稍微少一點。

在另一項最初HbA1c水平較低的患者研究中，美國德克薩斯東南內(nèi)分泌臨床中心RobertC.Hood博士報告對HbA1c水平≤7%的患者應用依克那肽的情況。在這一研究中，63例基線HbA1c為6.2%的患者在3個月之后HbA1c降低到6.1%。許多患者接受“非適應證”藥物（42人接受TZDs，49人接受胰島素）。研究結(jié)果是所有患者都能停止他們的磺脲類制劑，10%的患者停止胰島素治療。

TZDs與依克那肽聯(lián)用安全有效

在一項隨機雙盲安慰劑對照的平行試驗中，對接受TZDs與二甲雙胍（或沒有二甲雙胍）的患者添加依克那肽的安全性和療效進行了評定。在這項研究中，222例患者隨機接受依克那肽或安慰劑16周。他們的基線HbA1c為7.9±0.9%，比難以控制的2型糖尿病患者的大多數(shù)試驗所見稍低。研究結(jié)果表明，依克那肽使HbA1c降低0.8±0.9%，治療組患者62%達到HbA1c≤7%，而安慰劑組為16%。接受依克那肽治療的患者平均體重減輕1.5±3.1千克。與其他的研究一樣，該藥最常見的不良事件是惡心。這一研究表明，TZD與依克那肽聯(lián)合應用是安全而有效的，即使在此項短期試驗中也可見患者體重減輕和HbA1c降低。

部分患者可用依克那肽替代胰島素

調(diào)查人員已經(jīng)評價了采用依克那肽代替基本的胰島素或在已經(jīng)接受胰島素治療的患者中添加依克那肽的安全性與療效，證明采用依克那肽治療能在提供血糖控制的同時降低體重（與速效或短效胰島素往往引起體重增加相反），當不與能增加血液胰島素水平的藥物一起應用時，不會引起低血糖。由于依克那肽需要存在功能性β細胞（產(chǎn)生內(nèi)源性胰島素）才有效，因此此藥并不應用于1型糖尿病患者。目前用于正在使用胰島素的1型或2型糖尿病患者惟一的腸肽是普蘭林肽（Pramlintide）。

一項回顧性研究評價了41例2型糖尿病患者胰島素與依克那肽的應用。依克那肽的劑量為5毫克每天兩次，觀察患者8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，78%的患者體重至少減輕1千克。在這些體重減輕的患者中，平均體重減輕3.2±0.4千克。另外9例患者體重減輕小于1千克。不管體重是否減輕，8周患者平均的HbA1c水平從8.1%降到7.2%；速效/短效胰島素的劑量減少46%，而基礎(chǔ)胰島素的劑量僅減少10%；除了胃腸道副作用以外，3例患者發(fā)生輕度低血糖。此項小型研究表明，當依克那肽添加到2型糖尿病患者的胰島素治療時是有益的，對于減少短效胰島素的劑量，需要給予特別的關(guān)注。

在一項為期16周接受胰島素與口服制劑聯(lián)用的2型糖尿病患者研究中，研究人員對49例患者采用依克那肽10毫克每天兩次替換胰島素，以2∶1的方式進行隨機化，即用依克那肽替換胰島素或繼續(xù)使用胰島素。胰島素的平均每日劑量為45±30單位。有45人完成了至少8周的研究；62%的依克那肽治療患者能夠維持血糖控制和體重減輕4.2±3.0千克，但是，38%的患者血糖控制惡化。因此，一些患者可能從依克那肽替換胰島素中獲益，可以維持血糖控制和一定程度的體重減輕。但是，在其他的病例中，血糖控制惡化。研究人員認為，當開始就應用依克那肽而不是簡單地用于替換胰島素時，可以更好地將胰島素劑量逐步降下來。

依克那肽或可每周只用一次

雖然大多數(shù)患者并不在意每天兩次注射依克那肽，但是每周使用一次的制劑的想法還是引人注目。該次會議介紹了一項對2型糖尿患者進行的為期15周，應用每周一次的緩釋依克那肽的研究報告文摘。在這項報告中，接受二甲雙胍治療或單用飲食與運動治療的45例患者，隨機接受較低劑量（0.8毫克）或較高劑量（2.0毫克）的依克那肽緩釋劑或安慰劑。研究發(fā)現(xiàn)，在較高劑量的治療組中，患者HbA1c水平降低1.7±0.3，86%達到HbA1c的目標值<7%；接受每周2毫克劑量的患者體重平均減輕3.81±1.5千克；每周一次的高劑量依克那肽緩釋劑治療組患者27%發(fā)生輕度惡心；在研究完成之前沒有患者撤出。據(jù)悉，更大型的相關(guān)研究正在進行，以確定這些有希望的結(jié)果是否可以重復。