抗心力衰竭藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈的終結(jié)還是新生？

最近幾十年來，雖然各國在心力衰竭（HF）的治療方面取得了明顯進(jìn)展，例如β受體阻滯劑和腎素-血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑的應(yīng)用，但是臨床仍然需要更好的治療藥物。然而，隨著包括內(nèi)皮素拮抗劑和腫瘤壞死因子阻滯劑在內(nèi)的許多新型藥物的后期臨床試驗失敗，人們的失望降低了抗心力衰竭領(lǐng)域藥物研發(fā)的推動力。

澳大利亞墨爾本阿爾佛雷德醫(yī)院的心臟病專家David Kaye博士、Monash大學(xué)臨床藥理學(xué)系主任Henry Krum博士最近在《自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)》在線刊物2月號聯(lián)合撰文，探討了抗心力衰竭藥物研發(fā)的最新動態(tài)，指出目前治療的局限領(lǐng)域、合并癥的治療等方向應(yīng)是抗心力衰竭藥物研發(fā)的關(guān)注重點。

現(xiàn)狀：抗心力衰竭藥物研發(fā)鮮有突破

自地高辛被應(yīng)用以來，人們對于心力衰竭的治療，盡管已經(jīng)進(jìn)行了200多年的基礎(chǔ)和臨床研究，但是藥物治療的基礎(chǔ)在本質(zhì)上還是局限于利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、β腎上腺素受體拮抗劑（即β受體阻滯劑），在某些情況下還包括血管擴(kuò)張劑如硝酸鹽或肼苯達(dá)嗪。

血管緊張素-醛固酮拮抗劑 研究表明，與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的對抗，可改善心力衰竭患者的癥狀，延長生存時間。而且，人們對由心力衰竭導(dǎo)致的心室擴(kuò)張、肥大和纖維化的生物學(xué)研究證實，血管緊張素II在心室重塑過程中具有關(guān)鍵性作用，它的拮抗改進(jìn)了心力衰竭相關(guān)的重塑，尤其是在心肌梗死以后。最近，RAAS在心力衰竭進(jìn)展中的作用亦被轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)進(jìn)一步證實。

腎上腺素拮抗劑 一系列的研究表明，心力衰竭患者的交感神經(jīng)活動增強(qiáng)，心臟交感神經(jīng)活性范圍與心力衰竭的進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)。在臨床上對嚴(yán)重程度不同的心力衰竭患者進(jìn)行的試驗證實，采用一些不同制劑類型的腎上腺素受體具有有益作用。目前，β腎上腺素受體拮抗劑在心力衰竭的治療中被廣泛應(yīng)用。與之相比，其他改變交感神經(jīng)活動的嘗試并未取得成功。例如，莫索尼定（MOXCON）治療充血性心力衰竭的研究雖然受到了一些制藥企業(yè)的關(guān)注，但由于莫索尼定的過分交感抑制，產(chǎn)生了不利的后果，這項試驗被終止。

另外，現(xiàn)在有一種可以促進(jìn)心力衰竭患者的迷走神經(jīng)活動的，與起搏器相似的裝置已經(jīng)進(jìn)入早期的臨床研究，其效果仍需考查。

其他神經(jīng)激素靶標(biāo)藥物 盡管拮抗腎上腺素和血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在心力衰竭的治療中取得了相當(dāng)大的成功，但是調(diào)節(jié)神經(jīng)激素靶標(biāo)的其他途徑則沒有取得多少成果。例如，有研究表明心力衰竭患者內(nèi)皮素的血漿濃度明顯增加，并且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。血液動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，各種內(nèi)皮素抑制劑在治療心力衰竭方面很有希望。然而，內(nèi)皮素抑制劑卻并未獲得臨床研究的支持。

治療心衰合并癥的藥物 心力衰竭病人的臨床表現(xiàn)越典型，經(jīng)常伴隨心力衰竭的許多合并癥也越明顯，如高血壓、房顫、糖尿病、貧血和腎臟受損等。每一種合并癥都可能逆向影響基礎(chǔ)心力衰竭的預(yù)后。因此，需要考慮開發(fā)可能特異性地針對這些合并癥的藥物或其他的治療途徑。

第一是是增強(qiáng)心力衰竭患者腎功能的藥物。心力衰竭患者常伴有腎功能的損害，相關(guān)藥物的開發(fā)目前正處在臨床試驗中。例如，腺苷A1受體阻斷劑能降低心力衰竭患者的腎傳入小動脈壓力，增加尿流量和鈉排泄。它是通過對腎小管部位鈉重吸收的抑制達(dá)到利尿作用的。

第二是心力衰竭的紅細(xì)胞生成素治療。心力衰竭病人一般表現(xiàn)出一種正常紅細(xì)胞的正常色素性的貧血。這種貧血的原因不太確定，一些因素可能與之相關(guān)。首先，慢性心力衰竭的內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素相對不足，有效鐵供應(yīng)減少。其次，可能是受到炎癥前細(xì)胞因子激活的影響，并且與慢性腎功能損害有關(guān)，導(dǎo)致慢性病的貧血。另外，血液稀釋也是促發(fā)因素，雖然關(guān)于有多少貧血患者是以血液稀釋作為主要促發(fā)因素的爭論仍在繼續(xù)。重要的是，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新近描述的造血作用抑制劑N-乙酰基-絲氨酰-天冬氨酰-賴氨酰-脯氨在接受血管緊張素抑制劑的心力衰竭患者中增加。

紅細(xì)胞生成素可促進(jìn)心室功能的改善，這種改善與外周的血液動力學(xué)狀態(tài)和/或外周肌肉組織的氧輸送的改善無關(guān)。目前，人們在紅細(xì)胞生成素對心臟的直接作用方面已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究工作，發(fā)現(xiàn)這些作用可能包括細(xì)胞凋亡的預(yù)防、內(nèi)皮祖細(xì)胞的動員、血管生成和新生血管的誘導(dǎo)以及缺血/再灌注類型狀態(tài)損傷的限制。心力衰竭動物模型的研究也支持以上觀點。目前已經(jīng)進(jìn)行了紅細(xì)胞生成素治療心力衰竭的一些代替終點的研究。

第三是心衰患者合并糖尿病的治療。心力衰竭通常伴有糖尿病，同樣需要著重強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格控制血糖以防止疾病進(jìn)展。對于心力衰竭患者，一些常用的口服降糖藥被認(rèn)為是禁忌，尤其是二甲雙胍，因為其有導(dǎo)致乳酸性酸中毒的可能。

不過，最近的研究表明，不僅導(dǎo)致乳酸性酸中毒的危險很小，而且與采用磺脲類治療的患者比較，采用二甲雙胍治療的糖尿病性心力衰竭患者的預(yù)后獲得明顯改善。這些發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致對二甲雙胍分子作用的再評價。

前景:三大方向有望獲得進(jìn)展

未來心力衰竭治療藥物的開發(fā)途徑和相關(guān)的臨床試驗將需要解決一些關(guān)鍵性的問題，而這也正是開發(fā)新的抗心力衰竭藥物應(yīng)關(guān)注的方面。

首先，目前未滿足需求的心力衰竭治療的領(lǐng)域，應(yīng)是新藥研發(fā)的主要方向。例如，現(xiàn)在人們?nèi)找嬲J(rèn)識到，目前對于舒張型心力衰竭和急性代謝失調(diào)性心力衰竭的治療通常是非常有限的，而且沒有人能證明這些治療長期的臨床效果；同樣，無癥狀的左室功能不全或有心力衰竭危險因素的患者的心力衰竭的預(yù)防策略也十分有限。這些疾病亞型代表著一個明顯的、未能滿足的臨床需求，為開發(fā)治療藥物提供了機(jī)會。

其次，由于合并癥能夠明顯促發(fā)心力衰竭患者的癥狀或病情進(jìn)展，因此對于其的治療也應(yīng)是新藥研發(fā)的重要目標(biāo)。在這一方面，重要的合并癥正開始作為靶標(biāo)，采用抗利尿激素拮抗劑治療低鈉血癥、采用促紅細(xì)胞生成素類似物治療貧血和采用能抑制糖尿病性心肌病表現(xiàn)型的特效藥物治療糖尿病等的研究正在進(jìn)行?？梢哉f，人們正在進(jìn)行相當(dāng)?shù)难芯恳曰卮疬@一問題：改善合并癥是否對心力衰竭病程本身具有有益的影響。

另外，目前的抗心力衰竭藥物研發(fā)需要解決一個方法學(xué)問題：有什么工具和方法可以用來選擇更能從特殊治療中獲益（或者較少可能發(fā)生不良事件）的患者。采用生理學(xué)（超聲心動圖和磁共振顯像）、生物化學(xué)（蛋白質(zhì)組學(xué)）和遺傳學(xué)（基因組學(xué)與微陣列）工具與特殊療法可能為療效的最優(yōu)化提供新的途徑。

例如，作為心力衰竭的腫瘤細(xì)胞壞死因子-α（TNF-α）阻滯失敗的假設(shè)之一是研究納入所選擇的患者組太廣泛。如果選擇有TNF-α激活最大證據(jù)的患者，可能會獲得更大的成功。因此，根據(jù)適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)激素和細(xì)胞因子譜對患者進(jìn)行選擇可能值得進(jìn)一步探索。大量的證據(jù)已經(jīng)表明，某些功能性相關(guān)遺傳多態(tài)現(xiàn)象的研究對于未來心力衰竭治療靶向途徑的實行可能有重要幫助。