紫杉類藥物在乳腺癌輔助治療中的研究進(jìn)展

在新一代乳腺癌化療藥物中,應(yīng)用最廣的是紫杉類藥物,如紫杉醇(Paclitaxel,泰素,P)和多西他賽(Docetaxel,T),它們都是通過(guò)與微管蛋白結(jié)合來(lái)干擾有絲分裂,進(jìn)而抑制腫瘤增殖的。這兩種藥物自從上世紀(jì)90年代被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌以來(lái),憑借多項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)療效和可耐受性的驗(yàn)證,已被廣泛應(yīng)用于早期乳腺癌的輔助化療。筆者此番前往瑞士St Gallen參加于2007年3月14日-17日召開(kāi)的第10屆St Gallen乳腺癌會(huì)議后,對(duì)紫杉類藥物在乳腺癌輔助治療中的地位和作用有了更全面的新認(rèn)識(shí)。

紫杉類藥物輔助治療乳腺癌臨床研究進(jìn)展

1.紫杉類藥物輔助治療乳腺癌是否有效?

將紫杉類藥物用于乳腺癌輔助化療的第一代隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較了含紫杉類+蒽環(huán)類方案與常規(guī)蒽環(huán)類方案的療效和安全性。自20世紀(jì)90年代以來(lái),多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)均顯示,將紫杉類藥物加入蒽環(huán)類方案后(聯(lián)合化療或序貫給藥)能使乳腺癌患者獲得比接受常規(guī)蒽環(huán)類方案更長(zhǎng)的無(wú)病生存期(DFS)和(或)總生存期(OS)。

2006年第29屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上報(bào)告的MA.21研究顯示出CEF[環(huán)磷酰胺、表柔比星(表阿霉素)、5-氟尿嘧啶(5-FU)]方案輔助治療淋巴結(jié)陽(yáng)性或高危淋巴結(jié)陰性乳腺癌的療效優(yōu)于表阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫泰素(AC→P)方案,這似乎對(duì)于北美(特別是美國(guó))常規(guī)應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案(AC→P)提出了挑戰(zhàn),但目前許多國(guó)外學(xué)者均對(duì)此項(xiàng)研究結(jié)果的解釋提出了異議。

此MA.21試驗(yàn)中所用的對(duì)照方案——CEF方案僅為加拿大常用蒽環(huán)類方案,在美國(guó)和亞洲,此4周方案并不被常規(guī)應(yīng)用,因?yàn)?①環(huán)磷酰胺較少被用于口服;②表阿霉素和5-FU 第1天和第8天應(yīng)用的方案不便于執(zhí)行;③表阿霉素劑量強(qiáng)度過(guò)高(120mg/m2),常規(guī)應(yīng)用很少能達(dá)到。

在MA.21試驗(yàn)中CEF方案的3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFS)要顯著優(yōu)于較早進(jìn)行的MA.5試驗(yàn)CEF方案的結(jié)果(90.1%對(duì)75%),這提示MA.21試驗(yàn)中CEF方案似乎產(chǎn)生了過(guò)佳的生存結(jié)果。

此試驗(yàn)隨訪時(shí)間尚短,僅為階段性分析結(jié)果,還未能得出最終結(jié)論。

Bria等在2006年Cancer上發(fā)表的紫杉類藥物輔助治療早期乳腺癌薈萃分析結(jié)果顯示,與常規(guī)蒽環(huán)類方案相比,含紫杉類方案可使患者腫瘤復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)分別下降14%和13%,DFS和OS絕對(duì)獲益為3.3%和2%,差異均具顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

鑒于紫杉類藥物輔助治療乳腺癌多項(xiàng)陽(yáng)性隨機(jī)臨床試驗(yàn)及最新薈萃分析結(jié)果可知,含紫杉類藥物特定方案(含泰素方案:AP→CMF、FEC→P,含多西他賽方案:TAC、FEC→T)輔助治療早期乳腺癌可顯著降低疾病復(fù)發(fā)和(或)死亡危險(xiǎn)。

2.我們?cè)撊绾握{(diào)整紫杉類藥物的劑量和方案?

紫杉類藥物每周治療方案

GEICAM9906研究中位隨訪46個(gè)月的結(jié)果顯示,FEC序貫泰素周療方案較單純FEC方案明顯改善了DFS,使疾病復(fù)發(fā)危險(xiǎn)下降17%(P=0.0008)

ECOG1199是第1項(xiàng)直接比較含泰素和多西他賽序貫3周或每周方案輔助治療乳腺癌的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn),中位隨訪46.5月的結(jié)果顯示:①AC→P方案與AC→T方案的DFS相當(dāng)(P=0.83);②AC序貫紫杉類藥物3周方案與AC序貫紫杉類藥物每周方案的DFS相當(dāng)(P=0.54);③與AC→P3周方案相比,AC→P每周方案顯示出改善DFS的趨勢(shì)(風(fēng)險(xiǎn)比為1.2,P=0.06):④AC→P每周或3周方案引發(fā)的3/4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于AC→T每周或3周方案,具有更好療效—毒性比。

紫杉類劑量密集方案

目前劑量密集化療已成為乳腺癌化療的新選擇,INT9741試驗(yàn)中位隨訪6.5年的結(jié)果已證實(shí),與常規(guī)3周方案相比,含泰素的劑量密集方案可明顯改善患者的DFS和OS。在2006年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上報(bào)告的AGO試驗(yàn)是在腋淋巴結(jié)陽(yáng)性的高危乳腺癌患者中比較傳統(tǒng)化療方案和密集化療方案所進(jìn)行的第2項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(見(jiàn)表)。該試驗(yàn)將有≥4個(gè)陽(yáng)性腋淋巴結(jié)(N+)的1284例早期乳腺癌患者隨機(jī)分組。在劑量密集(dose dense,dd)方案組,患者序貫接受每2周一次的單藥化療表阿霉素(150mg/m2)、泰素(225mg/m2)和環(huán)磷酰胺(2500mg/m2)各3個(gè)療程,同時(shí)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)支持治療[(5μg/(kg·d),d3-10)]。傳統(tǒng)化療組則接受標(biāo)準(zhǔn)EC方案(E:90mg/m2+C:600mg/m2,每3周1次,共4個(gè)療程)序貫泰素(175mg/m2,共4個(gè)療程)治療。中位隨訪62個(gè)月的結(jié)果顯示,劑量密集方案組5年RFS和OS均明顯優(yōu)于常規(guī)3周方案治療組,使得疾病復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降了28%和24%,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

我們?cè)撊绾晤A(yù)測(cè)紫杉類藥物輔助治療乳腺癌的療效?

雖然紫杉類藥物對(duì)乳腺癌患者療效顯著,但僅少數(shù)患者(4%~7%)能最終從該類藥物治療中獲益,故探討紫杉類輔助治療乳腺癌的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)就顯得尤為重要。

1.激素受體狀態(tài)

CALGB9344、GEICAM9906和CALGB9741研究發(fā)現(xiàn),泰素序貫方案和泰素劑量密集方案輔助化療無(wú)論在雌激素受體(ER)-或是ER+患者中均可使疾病復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)降低,但在ER-患者中的效益更明顯。盡管BCIRG001研究顯示出TAC方案輔助化療的無(wú)病生存效益不依賴于激素受體狀態(tài),但ECOG2197研究證實(shí),與AC方案相比,AT方案并不能使ER+/PR+患者的疾病復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)降低,該輔助化療方案僅在PR-患者中顯示出潛在效益。由此認(rèn)為,兩個(gè)紫杉類藥物方案輔助治療乳腺癌的療效均在一定程度上受到激素受體狀態(tài)的影響,即在ER-/PR-患者中產(chǎn)生了更佳的效益。

2.淋巴結(jié)狀態(tài)

ECTO和GEICAM9906研究發(fā)現(xiàn),泰素聯(lián)合或序貫方案輔助化療使患者獲得的生存效益(DFS)不受淋巴結(jié)狀態(tài)的影響。且AGO研究進(jìn)一步證實(shí),在≥4N+患者中,含泰素的劑量密集方案輔助化療方案的療效明顯優(yōu)于常規(guī)3周方案。而B(niǎo)CIRG001和PACS01研究顯示,在1~3N+的早期乳腺癌患者中,多西他賽聯(lián)合或序貫方案輔助化療較蒽環(huán)類方案使患者獲得了更多生存效益,但不會(huì)給≥4N+患者帶來(lái)生存效益。

3.Tau蛋白

泰素能與微管結(jié)合并形成一種穩(wěn)定結(jié)構(gòu),這種結(jié)構(gòu)最終將導(dǎo)致細(xì)胞死亡。2004年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上有學(xué)者報(bào)告,Tau蛋白能促進(jìn)微管的裝配,如果Tau蛋白缺乏,泰素便更易與微管結(jié)合,從而提高療效。因此,若對(duì)Tau表達(dá)水平進(jìn)行評(píng)估,就有可能篩選出一組對(duì)泰素治療更為敏感的患者,但此結(jié)論尚需大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)。

紫杉類藥物輔助治療乳腺癌的未來(lái)發(fā)展方向——聯(lián)合靶向治療藥物

2005年ASCO會(huì)議上Romond報(bào)道的NSABP B-31和NCCTG N9831臨床研究結(jié)果表明,對(duì)于HER-2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌患者,術(shù)后在AC→P方案基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗1年,可明顯延長(zhǎng)患者DFS(85%對(duì)66%,P<0.001)和OS(86%對(duì)68%,P<0.001)。HERA及BCIRG006研究結(jié)果均進(jìn)一步證實(shí)了曲妥珠單抗的療效。

拉帕替尼(Lapatinib)是一種酪氨酸激酶可逆性抑制劑,能有效抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和HER-2酪氨酸激酶活性。今年的St Gallen會(huì)議發(fā)布了ALTTO Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)的研究流程,后者包括兩個(gè)設(shè)計(jì)方案。方案一為患者在完成含蒽環(huán)類方案的(新)輔助化療后開(kāi)始接受靶向治療。入組患者將被隨機(jī)分為4組:第1組,曲妥珠單抗單藥3周方案治療52周;第2組,口服拉帕替尼1500mg/d,維持52周;第3組,曲妥珠單抗每周方案治療12周后,經(jīng)過(guò)6周洗脫期,序貫拉帕替尼1500mg/d,維持34周;第4組,拉帕替尼(1000mg/d)聯(lián)合曲妥珠單抗3周方案,維持52周。方案二即在方案一的基礎(chǔ)上,給患者于治療最初12周聯(lián)合使用泰素[80mg/(m2·w)],另外,當(dāng)曲妥珠單抗與泰素聯(lián)用時(shí),均采用每周方案,12周以后再改用3周方案。在不久的將來(lái),該試驗(yàn)結(jié)果將會(huì)回答全新靶向治療藥物聯(lián)合泰素是否將進(jìn)一步提高療效的問(wèn)題。

表 AGO研究結(jié)果表明,含紫杉類藥物劑量密集化療方案對(duì)乳腺癌患者療效優(yōu)于常規(guī)方案

5年RFS HR95%CI P值

ddE→C→T70%0.720.59~0.870.0016

EC→T62%

5年OS HR95%CI P值

ddE→C→T82%0.760.59~0.970.0285

EC→T77%

注:中位隨訪62個(gè)月